美国的拿来主义：阿的平、氯喹等抗疟药物的发现

如果说药理学的建立是在19世纪的德国，那么药理学的革命是在20世纪的美国。詹姆斯·奥古斯丁·香农（James Augustine Shannon，1904—1994）是前美国国立卫生研究院（National Institute of Health，NIH）院长。他于纽约大学医学院毕业后，留校研究肾功能，并开创了全新的肾生理学科。1943年，香农担任起金水（Goldwater）纪念医院的研究负责人（隶属纽约大学），并在药理学家E.K.马尚（E.K.Mashall）的介绍下，接受美国政府的研究课题，从事抗疟疾药物的研究。

在第二次世界大战中，由于当时日本对美国宣战，并出兵占领了奎宁的主要产地——位于东南亚的荷属东印度群岛，美国急需新的抗疟疾药物。但以替代奎宁为目的开发的新药阿的平的治疗效果远不如奎宁，使美军战斗力大降，造成了大量不必要的非战斗减员。

美国抗疟疾药物研究计划开始于1942年，作为军事紧急计划推出，实施单位包括几十家大学、科研院所、企业和军事单位。他们共对15 000种药品做了筛选研究，除了在鸡、鸭、鼠上试验外，还把监狱犯人、梅毒患者拿来做人体试验（因伦理问题引起后人批判）。而金水纪念医院是人体试验的地点之一，香农领导的第三医疗部发挥了重要作用，并促进了现代药理学的出现，进而促进更多新药被发现。

阿的平（quinacrine，商品名为Mepacrine或Atebrine）首先由德国拜耳公司的科学家于1931年合成开发，并推向市场。随后美国也仿制了这一药品，在“二战”中大量分发给军队使用。但阿的平可引起黄疸等多种副作用，疗效也很差。

当时E.K.马尚已经开发出了一种通过测定患者血液药物浓度的方法精确衡量患者服药剂量。而在此之前，药物服用剂量判定主要基于疗效和不良反应的大小。香农等人接手抗疟疾药研究计划后，把其中一个方向定为提高阿的平的疗效。而检测阿的平的血药浓度成为一种研究途径。伯纳德·布罗迪和悉尼·伍登法兰（Sidney Udenfriend，1918—2001，后担任罗氏公司分子生物学负责人）被指派来从事这一研究。

两人首先通过阿的平的极性与代谢物不同的方法，而成功使用不同溶剂从血液中分离出阿的平，然后进行荧光光度法进行精确测量其浓度。使用这种方法，他们发现服用阿的平的狗的肌肉纤维中药物浓度是血浆中的200倍，而肝中浓度更高，达到1000倍。由于血液中药物浓度低，所以难以杀死血液中的疟原虫。虽然增加服用剂量会增加血药浓度，但带来的副作用却更加剧烈。于是他们通过试验，确定了新的给药方法：在首日给予大剂量，使血药浓度达到要求，然后持续给予小剂量维持这一浓度。在1943年春天时，他们制定了新的剂量表并予以推广。随着新的疗法被推广，美军对抗疟疾的抵抗力大大增加了。

氯喹是1934年由德国拜耳公司科学家汉斯·安德柴克（Hans Andersag，1902—1955）与同事发现的，由于认为它对人体毒性太大，就没有进一步研究。这一化合物当时的编号为SN7168。“二战”结束后，相关研究资料被美国没收，交给美国制药界和科学界研究，香农团队也参与了氯喹的研究，认为它使用安全。它于1946—1947年开始被用于临床，临床使用情况也显示它比阿的平疗效更好，副作用更少。

在“二战”期间抗疟疾药物研究计划中，金水纪念医院名声大显，做出了许多贡献，也为香农在战后获得了大量荣誉。而布罗迪等人也在这一过程中开创了药理学的新时代，那就是通过检测患者的血液中药物及其代谢产物的浓度来研究药物。这使得新药发现进入一个全新的时代。布罗迪等人对他们的工作方法做了总结，并写成一篇45页的论文发表，从而使新的药理方法在全世界传播开来。