四环素新药的发现和四环素诉讼：药企与政府对抗

四环素类抗生素，是由金色链霉菌、龟裂链霉菌菌株产生的二氢化萘取代化合物家族。第一个四环素类药物是于1945—1848年左右被发现的。“二战”期间，美军士兵征战世界各地的同时，还负有另一任务，把当地的土壤收集并运回美国，统交由美国氰胺公司立达（Lederle）实验室进行培养，并分离相应的菌种，用以发现新的抗生素。

立达实验室的顾问——植物生理学家本杰明·达格尔（Benjamin Duggar，1872—1956）博士从一种名为金色链霉菌的土壤寄生菌分离获得氯四环素（chlortetracycline），因为其具有金色，所以被命名为金霉素（Aureomycin），这是人们发现的第一个四环素类抗生素。这一工作得到了发现磷酸肌酸和三磷酸腺苷（ATP）体内作用的印度生化学家亚乐帕拉科达·萨巴罗（Yellapragada Subbarow，1895—1948，被认为首先合成了叶酸和甲氨蝶呤）的协助。

辉瑞公司原本是一家小药坊，在19世纪后期因为使用发酵工艺生产柠檬酸而获得成功。也正因为该公司的发酵技术，所以被美国任命为青霉素生产的指导单位。青霉素的成功造就了辉瑞公司的先进制药企业地位，激励该公司继续寻找更多的抗生素。

1950年，辉瑞公司的芬利（Finlay）和同事用公司附近的土壤培养皲裂链丝菌，然后从培养液中分离出土霉素［氧四环素（terramycin）］^[3]。1950年，哈佛大学的诺贝尔奖获得者罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward，1917—1979）确定了土霉素的化学结构，并申报了发酵法生产土霉素的专利。以劳埃德·希利亚德·康诺弗（Lloyd Hillyard Conover，1923—　）为首的一个辉瑞公司7人团队，与伍德沃德合作两年，成功地研究出它的化学合成工艺，应用于工业大生产。

金霉素和土霉素都是天然产物，因为当时人们相信，细菌产生的抗生素是完美的，人工化学修饰后，反而可能破坏其效果。康诺弗尝试着将这两个抗生素结构优化，得到了四环素（tetracycline）。四环素是通过还原金霉素使其去氯得到的。在今天，四环素的生产方法仍采用半合成，首先通过发酵得到前体，然后通过化学修饰得到终产物。

当时有多家美国制药企业把目光投向新生的四环素，争先申报专利，开发新产品。其中四环素的专利，除了辉瑞公司外，还有美国氰胺（American Cyanamid）公司和海登化学品（Heyden Chemicals）公司申报。他们之间的争议引起了著名的四环素专利诉讼，在这一过程中，为了保证自身的利益，各个公司先后达成谅解。因为专利申报优先权存在缺陷，辉瑞公司与美国氰胺公司（购买了海登化学品正在申报的四环素专利）达成协议，许可后者生产这一药品。随后，为了避免在官司中被法院判定专利无效，两家公司又允许百时美（Bristol-Myers）公司参与进来。

美国联邦贸易委员会发现了这一交叉许可，认为这是一垄断行为，随之对上述三家企业及其总裁提出了诉讼，但没有成功。为了达到使专利无效的目的，该委员会甚至针对相关专利的审查员进行受贿罪调查，但因制药企业的强大游说力量，最终仍没有影响到相关的专利有效性。本次诉讼在1982年以政府的失败而告终。

1967年，FDA批准了辉瑞公司的多西环素（doxycycline）。2005年，FDA又批准了辉瑞公司的新一代四环素：替加环素（tygacil）。辉瑞公司通过四环素类药品，大大提升了自身实力。

在1956年，有人发现了四环素会使牙齿变色的副作用，而在我国直至20世纪70年代中期才引起重视。因为儿童免疫力低，易感染，所以四环素类抗生素的广泛使用导致大量儿童出现四环素牙。主要表现为牙齿变黄，严重的引起牙釉质发育不良（牙齿表面不光滑，出现小凹陷）或牙齿畸形。