第1章
近代新药发现：从尝百草式的经验阶段到近代科学兴起

近代科学以前，新药发现多是偶然性的，以天然植物药为主，加工过程也简单。我国最早的药学著作成书于秦汉时期，托名神农氏编著的《本草》，其中多种药物至今仍在应用。当时的新药发现方式就是“尽可能小心”的人体试验，所谓的“神农尝百草”也同时存在，但更重要的是在患者身上看到疗效，而使用麻黄治疗哮喘就来自这本书的贡献^[1]。

希波克拉底雕像

引自：http://www.historyinanhour.com/wp-content/uploads/2011/07/Hippocrates.jpg

人们就是通过这种不断尝试的方法，发现了最早的药物。公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底（Hippocrates，前460—前370，编著了医生需要遵守的《希波克拉底宣言》（Hippocratic Oath），其记载从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退热。此后柳树提取物一直被收入西方药典，后来通过分析才知道其中含有阿司匹林（乙酰水杨酸）这种镇痛药成分。

在古代，烟草、咖啡、可可、茶等商品非常流行，成为世界贸易史上不可或缺的一部分。而这些商品中，均含有生物碱成分。生物碱的种类很多，各具有不同的结构式，彼此性质也有所差异。但生物碱均为含氮的有机化合物，有毒性或较强的药理作用。古人通过尝百草的方式，发现了各种含有生物碱的草药，用于治疗各类疾病。而从相应植物提取的乌头碱、筒箭毒碱则被涂于箭头和匕首，使攻击更具致命性。人类对生物碱在药学上的应用，可以追溯到文明史的开端。

第一个被全合成的生物碱是毒芹碱，由德国化学家阿尔贝特·拉登堡（Albert Ladenburg，1842—1911）在1886年实现。他用2-甲基吡啶与乙醛反应生成2-丙烯基哌啶，再用钠还原得到产物。而更复杂的奎宁的全合成则到了1950年左右才实现。

20世纪，色谱法、分光法相继出现，生物碱的研究大大提速。到2008年，约有12 000种生物碱被发现。在对生物碱的研究过程中，大量合成技术、分离技术被发明，一些新的药品被发现。当时人们的化学和医药知识大大增多。许多化学家的工作，包括诺贝尔化学奖获得者的工作很大一部分涉及生物碱。

为预防天花，各国开始推广接种牛痘并建立严格的标准，开启了免疫学的经验阶段。巴斯德发现的减毒活疫苗进一步打开了免疫学发展的大门。在对霍乱的调查和防范中，建立起了统计学、流行病学，这为病因寻找做出了贡献。科赫的微生物病原寻找原则至今仍在应用。路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822—1895）、罗伯特·海因里希·赫尔曼·科赫（Robert Heinrich Herman Koch，1843—1910）等人，还建立起了微生物学及细菌分类学，为抗生素（抗锥虫病的砷剂、抗梅毒的606、抗细菌的磺胺）的大量发现打下了基础。基于此，我们的新药发现就从天花疫苗说起。