第八章 钙离子增敏剂在脓毒症/脓毒症休克作用评价
脓毒症3.0定义为机体受到感染侵袭后宿主反应下调，出现危及生命的脏器功能不全，是导致死亡的主要原因[1]。脓毒症休克是脓毒症发展的一种严重状况，出现了循环和代谢异常[2]。即使积极液体复苏，但由于严重的血管扩张、对儿茶酚胺的低反应性和心肌抑制的综合作用，出现持续低血压[3]并危及生命。儿茶酚胺作为脓毒症休克的一线推荐药物[4，5]，大剂量的儿茶酚胺，可导致循环水平儿茶酚胺的高浓度，后者可导致差的预后以及严重副作用，比如心肌损伤和外周缺血[6-8]。
左西孟旦是一种钙离子增敏剂，具有正性肌力和血管扩张作用，已经在欧洲许多国家上市用于治疗失代偿性心力衰竭（decompensated heart failure，DHF）[9]。与儿茶酚胺比较，左西孟旦可以增加心肌收缩，仅仅少许增加心肌氧需求，并且，心肌舒张期松弛没有削弱[10]。一些小样本的研究已经证实，在脓毒症休克患者，与多巴酚丁胺相比，使用左西孟旦可以改善血流动力学指标[11]、微循环血流[12]、肾功能和肝功能[13]。另外还观察到左西孟旦的一些重要的非正性肌力作用，比如抗炎[14]、抗氧化[15]、抗凋亡以及对缺血再灌注损伤的保护作用[16，17]。本文对钙离子增敏剂左西孟旦的特性以及对脓毒症/脓毒症休克的治疗作用作一评价，供读者参考。
一、左西孟旦作用机制
（一）钙离子增敏
左西孟旦直接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（TnC）的氨基酸氨基末端结合，使TnC与Ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与肌动蛋白的结合，增加心肌收缩力[18]。尽管左西孟旦能抑制磷脂酶Ⅲ，但是，它的正性肌力作用似乎完全依赖于对钙离子的敏感性[19]。与此同时，与其他正性肌力药物相比，左西孟旦不增加钙离子流入细胞内，这就是为什么左西孟旦不加重心肌舒张功能不全，而实际上改善舒张功能的原因[20]。非常有意思地是，左西孟旦不但改善了心肌顺应性，没有增加心肌氧消耗，而且还通过冠脉血管扩张增加了心肌氧供[21，22]。
（二）血管扩张
左西孟旦打开钾离子通道导致血管平滑肌膜超极化，从而抑制钙离子通道和促进血管扩张[23]。然而，左西孟旦的血管扩张作用是通过血浆高浓度时才发现，而这个浓度远超过了发挥正性肌力作用的浓度，因此，它准确的临床意义还不十分清楚[24]。左西孟旦还可以引起其他器官的血管扩张，包括心肌、胃黏膜[25]、肺[26]、小肠、肝和肾髓质[27]。其结果是，虽然MAP轻度下降，但这些器官灌注却得到了改善[22]。不幸的是，左西孟旦血管扩张作用的临床意义在危重病患者中没有得到很好的重视。因为，临床研究多考虑到左西孟旦的安全性，那些严重低血压患者常常不入选（比如收缩压<90mmHg者就常不被入选）。
（三）其他作用
除了正性肌力作用和血管扩张作用外，左西孟旦还具有其他一些重要作用，包括抗炎作用[16，28]和抗凋亡作用[16]。左西孟旦通过清除转录因子TGF-β3和Smad1、Smad2和Smad3表达从而降低前炎症因子的产生[29]。另外，左西孟旦下调NF-kB依赖的转录作用和降低iNOS起始活动、iNOS表达和NO产生[30]。
二、左西孟旦属性
（一）药代动力学
在健康志愿者研究中发现，左西孟旦的药代动力学呈现剂量线性关系即血浆浓度-时间曲线（AUC）下面积呈现线性增加并且与剂量相关[31]。左西孟旦进入血液后97%～98%与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，仅有少量其他分布。从血浆清除速度快，其半衰期为1h[32]。在肝脏，左西孟旦与谷胱甘肽结合后形成N-乙酰半胱氨酸或半胱氨酸甘氨酸。N-乙酰半胱氨酸通过胆道排泄到肠道，然后清除；还有很少部分通过肾脏清除[33]。一小部分左西孟旦以原型通过弥散进入肠道，经肠道细菌转化成OR-1855[34]而清除。OR-1855亦可被吸收并通过N-乙酰基转移酶（NAT2）乙酰化成为OR-1896，后者具有母体样的属性，半衰期长达60～80h[35]。50%的OR-1896以原型从尿液被清除，其余部分通过其他代谢途径而清除，比如可再次转化成OR-1855[36]。
左西孟旦的药代动力学属性，受血清白蛋白水平、胃肠功能和肠道菌群、肝功能、NAT2活性和肾脏功能的变化而受到影响。
（二）剂量
左西孟旦广泛用于危重病患者治疗，剂量差异比较大[负荷剂量0～24μg/kg，维持剂量0.05～0.2μg/（kg·min）]。左西孟旦的血流动力学作用与剂量相关[37]，同时也受心脏功能衰竭严重程度的影响。巴西一项多中心（35家）开放性观察研究中，182名DHF且左室射血分数（EF值）<35%患者入选，观察终点是接受左西孟旦泵入治疗后，患者离院无需再接受正性肌力治疗。139名（76.4%）患者达到观察终点标准，死亡27名，病死率14.8%。在该研究中，30名患者接受β受体拮抗剂，其中25名对左西孟旦反应良好。与此相反，在亚组分析中，71名接受β-激动剂达48h的患者，只有39名反应良好（56%）。研究者认为，越是心脏功能衰竭严重的患者，对左西孟旦的反应性越差[38]。
（三）安全性
有多项研究评价了左西孟旦在急性心力衰竭和失代偿性慢性心力衰竭中使用的安全性问题。在RUSSLAN研究，随机对照控制（RCT）方法入选504名急性心肌梗死后并发左室功能衰竭患者，分别接受不同剂量的左西孟旦[负荷剂量6、12、24μg/kg，持续泵入0.1～0.2μg/（kg·h），连续6h]治疗并与安慰剂组比较。左西孟旦最大剂量组低血压和缺血表现最为显著[39]。
大多数发表的研究评价了左西孟旦持续治疗24h能够快速改善血流动力学并且在停用之后还能继续维持[40]。在一项前瞻性研究中，70位失代偿性慢性心力衰竭患者单纯延长左西孟旦泵入时间（持续72h）而没有负荷剂量，能够显著降低48h和72h的BNP水平，而且没有明显的并发症[41]。相似的研究，一项前瞻性非随机的研究中，24名NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ心力衰竭患者，12名以0.05μg/（kg·min）持续泵入7天，另12位为0.1μg/（kg·min）。均显示有很好的耐受性，副作用明显，包括心率增快和轻度血压降低[42]。不难发现，除心室率和血压的影响外，使用左西孟旦没有其他明显的副作用。
三、左西孟旦与脓毒症/脓毒症休克
脓毒症/脓毒症休克病理生理过程复杂，其中就包括以心血管功能不全为特征的分布性休克和以左右双室心脏收缩功能削弱及舒张功能衰竭为特征的脓毒症心肌病[5]。有证据表明，脓毒症/脓毒症休克合并的心力衰竭常常不能被血管活性药物、正性肌力药物或者液体复苏等治疗得到改善[43]。
循证证据显示，左西孟旦是脓毒症相关心肌功能不全辅助儿茶酚胺治疗的有效手段，但是却没有在指南中得到推荐。在一项前瞻性RCT研究中，35名脓毒症休克并ARDS且没有右心功能衰竭征象患者，接受左西孟旦0.2μg/（kg·min）连续24h泵入治疗后，与安慰剂组相比，降低了肺血管阻力，改善了右室功能（降低了跨肺舒张期容积和增加来EF值）[44]。
对脓毒症相关的心肌功能不全且对多巴酚丁胺无反应的患者，左西孟旦也具有一定作用。一项RCT研究，涉及28名脓毒症休克并发左室功能不全的患者，即使对多巴酚丁胺治疗没有反应，接受左西孟旦0.2μg/（kg·min）后仍然能改善患者血流动力学[11]。该研究提示，对于脓毒症/脓毒症休克患者，当多巴酚丁胺治疗无效时，左西孟旦是合适的选择。
Zangrillo A等[45]对脓毒症/脓毒症休克患者随机使用左西孟旦或者标准正性肌力药物治疗（如多巴酚丁胺）的文章进行了Meta分析，7篇RCT文章符合标准，246名患者进入分析中。与标准正性肌力药物治疗组相比，左西孟旦组能显著降低病死率[47%（59/125）vs 61%（74/121），P=0.03]。血乳酸显著降低，心脏指数以及总的液体复苏量也是明显增加。但两组MAP和去甲肾上腺素使用没有差异。作者认为，与标准正性肌力药物相比，在脓毒症/脓毒症休克患者使用左西孟旦能显著降低病死率。鉴于样本总量的限制，期待大样本多中心RCT研究证实。
Gordon AC团队[46]通过随机双盲多中心研究（LeoPARDS）来调查左西孟旦能否减轻成人脓毒症患者脏器功能不全的严重程度，这是迄今最大样本量的一次RCT试验研究。左西孟旦组接受左西孟旦持续泵入24h，剂量从0.05～0.2μg/（kg·min）。对照组在同等标准治疗的前提下接受安慰剂治疗。主要观察终点是日平均SOFA评分，次要观察终点为28天病死率、机械通气时间和副作用事件发生率。516名患者入选本研究，左西孟旦组259例，安慰剂组257例。结果发现，左西孟旦组与安慰剂组日平均SOFA评分没有差异（6.68±3.96 vs 6.06±3.89，95%CI-0.07～1.29，P=0.053）。28天病死率无差别（34.5%vs 30.9%，95%CI-4.5～11.7，P=0.43）。在那些起始即需要机械通气的患者中，与安慰剂组相比，左西孟旦组在28天观察时间内不太容易成功的撤离呼吸机（危险比0.77，95%CI 0.6～0.97，P=0.03）。左西孟旦组有更多的患者出现室上性心动过速（3.1%vs 0.4%，95%CI 0.1～5.3；P=0.04）。由此得出结论：在成人脓毒症患者接受标准治疗前提下，使用左西孟旦治疗，没有减轻患者脏器功能不全的损伤程度。而且，左西孟旦组患者在28天观察期内，不太容易成功脱机，并且有较高的室上性心动过速副作用发生。试验结果发布之后，立即在业界内引起激烈讨论。
德国GroesdonkHV等[47]认为LeoPARDS试验入选的合并心脏功能不全的患者比率相对较低（仅仅30%左右），在试验研究过程中没有心脏超声检查和血流动力学监测。对于脓毒症合并有外周血管阻力下降而没有心脏功能不全征象的患者，该试验没有提供更多的关于接受正性血管扩张药物带来好处的信息。该试验设计过于简单，难以回答“使用或者不使用”左西孟旦对脓毒症心肌病血流动力学的影响。
瑞典Putzu A等[47]认为LeoPARDS试验入选确诊脓毒症休克相对晚期的低危患者，没有证实伴随心脏功能不全，并且接受大剂量左西孟旦治疗[最高达0.2μg/（kg·min）]，没有改善病死率，并且带来室上性心动过速和低血压。该结果有必要等待即将揭晓的两个大型、多中心、随机试验结果比较[48，49]。
法国Hamzaoui O等[47]作者认为左西孟旦作为钙离子增敏剂，对具有明显心脏功能不全体征的脓毒症患者作用明显，而LeoPARDS试验中入选病例没有接受心脏超声检查的评估而且心功能受累比例偏低，结果自然可能会阴性。
意大利Morelli A等[47]认为LeoPARDS试验入选的脓毒症/脓毒症休克患者病情相对较轻，没有有效的容量复苏，最终导致相对低血压，从而引起心动过速、室上性心动过速甚至器官灌注降低。该试验实际上证实了在接受左西孟旦治疗之前，充分的容量复苏的重要性，接受左西孟旦治疗后可以改善全身血流动力学、组织灌注以及潜在的其他组织功能。
四、展望
脓毒症/脓毒症休克发病率居高不下，发病过程复杂，病理生理多样性，没有有效的针对性治疗方法，因而病死率高，一直困扰临床医师[5]。针对脓毒症/脓毒症休克合并心肌损害的患者，针对性选择改善心肌的药物，可能是不错的选择。钙离子增敏剂左西孟旦在现有循证证据中表现出一定的作用，值得期待。
（何新华 李春盛）
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