宋代郭雍《伤寒补亡论》补充了《伤寒论》中未能详细论及的“时行瘟疫”，其独到见解超于各家之上，在治疫方面提出“各因其时而治之”，主张治疗瘟疫要区分时令。北宋时期运气学说盛行，医家多结合运气学说来诠释疫病，如《圣济总录》的六十年运气图和南宋陈言的运气十六方，把运气学说在疫病方面的应用推向了历史新高。

金元时期，虽社会动荡变迁，但学术争鸣甚为活跃，中医学产生了许多流派，最具代表性的人物有刘完素、李东垣、张从正和朱震亨，史称金元四大家。这一时期，对各种疫病的理论和实际防治经验都有了很大提高，在对前代学术继承和发展的基础上逐渐产生了许多新的认识。其中刘完素针对当时疫病流行的特点提出“六气皆能化火”，以火热病机论疫病，在其《伤寒标本心法类萃》中专设“传染”一卷，载有“凡伤寒疫疠之病，何以别之？盖脉不浮者，传染也”，并在治疗上大胆创新，提倡重用寒凉治疫。与刘完素同时代的张从正也对此持相同观点，认为“伤寒、温疫、时气、冒风、中暑，俱四时不正之气也”，在治疗上不可皆用辛温之剂，而要因时因地制宜，并创立治疫歌诀——“人间治疫有仙方，一两僵蚕二大黄，姜汁为丸如弹大，井花调蜜便清凉”。总之，张从正重视祛邪，对汗、吐、下三法的运用具有独到见解。李东垣以“气虚阴火”论病机，“内伤热中”辨疫证，“甘温除热”治疫病，创立了补土论，并创制了补中益气汤，为后世树立了扶正以祛邪的典范。朱丹溪发展了相火论，提倡治疗中多用滋阴之法。王好古《阴证略例》集阴证论之大成，完善了疫病的阴证学说。这些均为疫病学说理论体系的丰富和发展起到重要的推动作用。