第五节　口腔黏膜色素异常

口腔黏膜色素异常可由内源性或外源性因素引起,使口腔黏膜颜色呈现异常,颜色改变包括黑色、红色、白色等,黑色病变在临床较为常见。

人皮肤、黏膜内,黄褐色至黑色的为黑色素,红色的为氧合血红蛋白,蓝色或紫色的为还原血红蛋白,黄色的为胡萝卜素,黑褐色的为类黑素。其中最有病理意义的是由黑色素细胞分泌的黑色素,其分布于口腔黏膜上皮基底细胞层,镜下呈黄褐色或黑褐色颗粒状,其直径约为0.3μm。由于黑色素产生的量、色素所在的部位和深度不同,口腔色素沉着可以表现为棕色、黑色或蓝色。一般来说,表浅的色素沉着常为棕色,而深部的色素沉着可以是黑色或蓝色。生理性色素沉着与遗传有关,程度与局部的物理、化学、机械刺激及黑色素细胞的活跃性有关。病理性色素沉着与疾病类型有关。组织学上黑色素沉着有两大类,一是黑色素细胞数目正常,但黑色素颗粒增多,表明黑色素细胞活动旺盛,如各种全身或局部原因引起的黑斑均属此类;另一类为黑色素细胞增多,如黑色素痣和黑色素瘤(后一类疾病见第二章第四节)。

一、生理性色素沉着

【定义】

生理性色素沉着(physiologic pigmentation),又称为种族性的色素沉着,是对称性分布,且不影响组织正常结构的病变。色素沉着发生部位广泛,在口内主要见于牙龈。口腔黏膜损伤后也可出现色素沉着,称为炎症后色素沉着(postinflammatory pigmentation)。

【临床特征】

1.流行病学

口腔黏膜生理性色素沉着因种族而有所不同,除白种人外,其他人种均有不同程度的可辨认的黑色素沉着于皮肤和黏膜,黑人、亚洲人的口腔黏膜色素沉着较普遍,尤其是黑人和因纽特人牙龈黑色素沉着极为普遍。这些色素沉着在儿童时期就已出现,并多年保持不变,一般无症状。无性别差异。

2.症状

口腔黏膜可见广泛的暗褐色或青黑色点状、带状或斑片状区,形状大小不等,色泽均匀,局限或泛发,表面平坦,不高出黏膜表面,常见于牙龈、颊、唇、硬腭及舌背,而软腭及口底很少发生。

3.治疗

一般不需处理,可追踪观察。

【病理变化】

生理性色素沉着并不是由于黑素细胞数量增加,而是黑素产物分泌增多的结果,可见黑素存在于基底细胞周围和巨噬细胞附近。

【鉴别诊断】

1.烟草性色素沉着(tobacco smoke-induced pigmentation)

多见于30岁以后,呈进行性加重。主要见于牙龈,用烟斗者易累及腭和颊黏膜,叼烟嘴者可见硬腭改变。色素沉着的严重程度与吸烟量无关,而和吸烟持续的时间长短有密切关系,戒烟三年后色素沉着可逐渐消失,通过吸烟史和临床表现可鉴别。

2.色素沉着息肉综合征(pigmentation polyposis syndrome)

为常染色体显性遗传病,其特征为口腔黏膜、口周皮肤等部位可见黑素斑,胃肠道多发性息肉。询问病史有腹痛、便血等症状和家族史时应考虑此病。

3.艾迪生病(Addison disease)

为原发性慢性肾上腺皮质功能减退症。本病除皮肤、黏膜色素沉着外,还可出现许多全身系统的症状,如乏力、虚弱、食欲减退、体重减轻、血压降低、低血钠、高血钾等。该病的诊断需检测血尿皮质醇的基础水平、血ACTH水平及行ACTH兴奋试验。

4.Albright综合征

又称多骨性纤维异常增殖症,是发生于儿童和青少年的一种少见的先天性疾病,病程进展缓慢,且有自限性,表现为皮肤和黏膜色素沉着,纤维性骨炎和性早熟。骨X片显示骨密度减低,呈毛玻璃改变,患骨膨大、弯曲、畸形,可以鉴别。

5.多发性神经纤维瘤病

为神经系统发育障碍的全身性疾病,属于常染色体显性遗传病,主要表现为口腔皮肤的多发性神经纤维瘤和咖啡牛奶斑。

二、口腔黏膜黑斑

【定义】

口腔黏膜黑斑(oral melanotic macules),又名口唇黑变病、口唇黑斑、口唇雀斑,是指口腔内一个或数个局灶性色素沉着斑点,是指与种族性、系统性疾病、外源性物质所致的口腔黏膜色素沉着无关的黑素沉着斑。其特点是表皮或上皮基底层过度色素沉着伴有黑素细胞数目轻度增加。有多种综合征伴有多发性黑斑或雀斑。一般多由于黑素细胞活动旺盛、合成黑素颗粒增多沉积所致。

【临床特征】

1.流行病学

女性多于男性,比例约为2∶1。

2.症状

患者一般无自觉症状,多偶然发现,唇部尤以下唇最常见,牙龈、颊、腭及其他部位亦可发生,舌及口底黏膜很少见。口腔黏膜黑斑表现为棕色至黑色的均匀一致的椭圆形斑片,边界不规则,但境界清楚(图1-5-1),不高出黏膜表面,多孤立散在分布,直径1～20mm,大多数黑斑在0.1～0.6cm。

固有层浅层也可见色素,称色素失禁(melanin incontinence),可位于细胞外或被巨噬细胞吞噬,这种细胞称噬色素细胞(melanophage)。

3.治疗

若能排除恶性前病变或肿瘤者,则无需治疗。如病变出现色泽加深、病变近期增大,发生溃疡、出血等,应及时手术切除。亦可采用激光、冷冻治疗,但治疗前应去活检明确诊断,如病理显示固有层有大量黑素细胞及S-100阳性细胞增多,应选用手术方法而不宜使用激光、冷冻治疗。

4.预后

黏膜黑斑为良性病变。

【病理变化】

所有类型的黑斑具有相似的组织病理学改变(图1-5-2)。黑素细胞一般没有变化或轻度增加,单个散在分布于上皮与固有层交界处。上皮基底细胞层或基底细胞上层显著色素过度沉着,呈棕色带状,与下层结缔组织分界明显,黑素颗粒小,呈圆形,均匀散布于胞质内。结缔组织内常有噬黑色素细胞和轻度炎症细胞浸润。

【鉴别诊断】

1.早期原位黑色素瘤(malignant melanoma)

最常发生的部位是上颚,其次为牙龈,在发展为肿瘤前,一部分患者先有黏膜黑斑,初起为一扁平、缓慢扩展的无症状黑素沉着区,以后黑素沉着区粗糙、隆起、易出血,出现肿块。因此早期原位黑色素瘤病变局部存在时,有时唯一的诊断线索就是核染色质深或细胞突起不规则。所以对上颚及牙龈上出现的黏膜黑斑应警惕恶变。

2.色素痣(pigmented nevus)

为黑色素细胞的良性肿瘤,由圆形或多角形的痣细胞组成,典型是成巢状分布,可位于上皮和/或结缔组织内。

3.外源性色素沉积(exogenous pigmentation)

一些重金属如铅、汞、铋等可导致口腔色素沉着,大多会引起龈缘着色。

三、口腔黏膜色素痣

色素痣(pigmented neves),又称黑素细胞痣(melanocytic naevus)、痣细胞痣(nevocellular naevus),为黑色素细胞的良性肿瘤。好发于颜面部皮肤,偶见于口腔黏膜、睑结膜等处。痣细胞的来源推测可能是神经嵴细胞向上皮和表皮的迁移,或来源于残留的黑素细胞。为常染色体显性遗传,属发育畸形(详见第二章第四节)。

四、口腔黑棘皮病

【定义】

口腔黑棘皮病(oral melanoacanthosis),又称口腔黑棘皮瘤(oralmelano acanthoma),其病因不清,近年发现本病常与内分泌疾患、遗传因素、肥胖症及全身疾病如恶性肿瘤等因素有关。常与皮肤黑棘皮病同时存在,单纯口腔病变者罕见。以皮肤角化过度、色素沉着及乳头瘤样增生为特征的一种少见皮肤病。

【临床特征】

1.流行病学

良性黑棘皮病发生于新生儿或幼儿期,有家族倾向。恶性肿瘤诱发的黑棘皮病,多数为腺癌。常在40岁以后发病。

2.症状

口腔主要累及唇、颊黏膜及舌、腭等部位,病变局部增厚或呈乳头瘤状增生,部分黏膜表面似丝绒状或小颗粒状突起,致使黏膜表面失去光滑感,多为单发呈灰褐色或黑褐色粗糙病损,唇角连接处可发生湿疣样损害。皮损好发于颈、腋窝、乳房及腹股沟等皱褶部位,其他部位的皮肤及黏膜也可受累。

3.治疗

良性黑棘皮病一般不需治疗。若皮损引起美容缺陷者,可做美容手术。恶性黑棘皮病在切除肿瘤后,病损可减退,可复发。

4.预后

恶性黑棘皮病预后不良,肿瘤恶性程度较高,经常短期内致人死亡。

【病理变化】

黏膜呈乳头瘤样增生,上皮表层过度角化,棘层增厚,基底层细胞胞质内可有黑色素沉积。固有层可见树枝状黑素细胞,结缔组内可见血管扩张及胶原纤维水肿,嗜酸性细胞浸润(图1-5-3)。

【鉴别诊断】

色素痣(pigmented nevus)　应有痣细胞存在,由圆形或多角形的痣细胞组成,典型呈巢状分布,可位于上皮和/或结缔组织内。

五、色素沉着肠道息肉综合征

【定义】

色素沉着肠道息肉综合征(hereditary intestinal polyposis syndrome),又名普杰病(Peutz-Jeghers disease),为一种常染色体显性遗传疾病,其致病基因位于19p13.3的STK11。其特征为口腔黏膜、口周皮肤及手指、足趾出现黑色素斑点、胃肠道多发性息肉,并有家族遗传性。

【临床特征】

1.流行病学

患者年龄可从出生至成年人,但多见于儿童和青少年,发病平均年龄25.3岁。男女比例相似。

2.症状

(1)色素斑:

是本病的主要特征之一。色素沉着部位以唇红、口周皮肤和颊黏膜最常见,此外可见于手掌、足底、指趾、眼睑、鼻部、牙龈和硬腭。出生后数月可出现,损害呈黑色、棕黑色、褐色或蓝黑色,扁平不隆起,散在或群集分布,大小不一,常为1～5mm,外形为圆形、椭圆形,可相互融合,有时左右对称,通常口周唇红部色素沉着较皮肤先出现。随着年龄增长色素沉着斑可增大,数目增加,色泽加深,到成年后有时黑斑变浅或消失,而口腔黏膜色素沉着仍可清晰可辨。

(2)消化道多发性息肉:

是本病的重要特点,息肉多见于小肠、结肠,也可发生于胃、十二指肠,息肉大小0.5～5cm,多有蒂。患者常有慢性腹痛、呕吐、腹泻、贫血和黑便等症状,严重者可出现肠梗阻和肠套叠等并发症。

3.影像学特点

钡餐、超声、CT、MRI检查均可发现息肉,但较小的息肉在萎陷的肠管内易被肠壁掩盖,尤其合并肠套叠时更易漏诊。

4.治疗

对口周及口腔色素沉着斑,一般不需治疗。也可行冷冻疗法,以减轻患者精神负担。息肉可行手术治疗。

5.预后

本病胃肠道息肉有恶变倾向,应注意预防其恶变。

【病理变化】

黏膜皮肤损害表现为基底细胞层内的黑素细胞黑素颗粒增加,或伴黑素细胞增生。肠道息肉表现为错构瘤,镜下可见黏膜肌层呈树枝状增生和非特异性腺管增生。

【鉴别诊断】

1.雀斑

主要分布于面颊部而非口周处,黏膜不受累,色较浅,呈棕黄色,夏显冬隐。

2.着色性干皮病

皮损分布均匀而不规则,无群集口腔周围的特点。

3.艾迪生病(Addison disease)

无色素口周聚集的特点,肾上腺皮质功能减退的全身症状明显。血液生化检查可发现低血钠、高血钾。

六、原发性慢性肾上腺皮质功能减退症

【定义】

原发性慢性肾上腺皮质功能减退症(primary adrenal cortical impairment of chronic disease),又称艾迪生病(Addison disease),是由于各种原因破坏双侧肾上腺的绝大部分,引起肾上腺皮质激素分泌不足所致。常见病因有结核、自身免疫反应、恶性肿瘤转移、白血病及真菌感染,而获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)目前成为引起本病的又一个原因。

【临床特征】

1.流行病学

该病多见于成年人,老年和幼年较少见。结核性者男性多于女性,自身免疫所致特发性者女性多于男性。

2.症状

色素沉着是本病早期症状之一,也是最具特征性的表现。色素沉着散见于皮肤及黏膜内,为青铜色、褐色或黑褐色,全身皮肤弥漫性色素沉着。口腔黏膜色素沉着一般早于皮肤色素沉着,容易发生在唇红部、颊黏膜、牙龈、舌边缘和舌尖等容易受到摩擦和暴露于日光下的部位。色泽为蓝黑色或暗棕色,形状可为斑块、斑点或斑纹。皮肤色素沉着可遍及或局限于一处,以暴露于日光的皮肤及正常色素沉着的部位最明显。一般认为色素沉着突然增加是本病恶化的标志之一,但色素沉着的程度与病情轻重无关。

3.实验室检查

血中和尿中皮质醇降低,而促皮质素(ACTH)增高,血钠低而血钾高。

4.治疗及预后

除病因治疗外,还要行基础治疗,即长期使用肾上腺皮质激素替代补充,一般口服泼尼松或其他皮质激素类药物。黏膜色素沉着目前无有效治疗方法,由于患者抗感染能力低,因此应保持口腔卫生。

【病理变化】

上皮基底层及固有层色素增加,在固有层的上部有中等量噬黑色素细胞,棘层增厚,上皮钉突延长,并有轻度慢性炎症。该病色素过度沉着无法与生理的色素过度沉着以及皮肤黏膜等一些非特异性色素沉着相区别,故不能仅根据组织病理学检查做出诊断。

【鉴别诊断】

对于黏膜皮肤色素沉着,有乏力、食欲减退、体重减轻、血压降低者要考虑本病的可能。该病最具有诊断价值的方法为ACTH兴奋试验。临床上应与其他口腔黏膜色素异常如口腔黑斑、吸烟及药物性色素沉着、重金属色素沉着等相区别。

七、银汞着色

【定义】

银汞着色(amalgam pigmentation),又名银汞纹(amalgam tattoo)、局限性银沉着病(focal argyrosis),是一种医源性病损,发生于软组织损伤时银汞颗粒植入或用银汞合金充填修复时对口腔黏膜的慢性磨擦而致被动转移所致。通常发生于拔牙后或使用旧的银汞合金充填物处理。

【临床特征】

1.症状

病变常发生于用银合金修复牙齿邻近的软组织。因此,最常累及牙龈、颊黏膜、腭和舌。软组织对银汞相对具有一定耐受性,因此临床上炎症症状较少见。病损呈灰色斑状或黑色沉着,不随时间和延长而改变。如果银颗粒比较大,用软组织X线可检测到。

2.治疗及预后

此色素斑对人体无害,一般不需处理。

【病理变化】

银汞在组织内有团块和颗粒两种形状。银汞颗粒直径大约为0.5～1.0μm,分布在固有层或黏膜下层,而不在上皮内(图1-5-4)。颗粒沿胶原纤维排列,与基底膜平行,环绕小血管,如组织学上银染时银颗粒分布。团块周围有慢性炎症反应,并有巨噬细胞与多核巨细胞构成异物细胞型肉芽肿,称为银汞肉芽肿。巨细胞有异物型、朗格汉斯型并偶有星状体,说明组织对银汞的反应是多样的。

【鉴别诊断】

黏膜银汞着色病变常发生于用银合金修复牙齿邻近的软组织,临床应与色素痣鉴别。色素痣应有痣细胞存在,由圆形或多角形的痣细胞组成,典型呈巢状分布,可位于上皮和/或结缔组织内。

八、重金属色素沉着

【定义】

重金属色素沉着(heavy-metal pigmentation)主要指一些重金属如砷、铋、铂、铅等导致口腔色素沉着,是患者长期暴露于这些重金属的蒸汽环境中的结果。长期以来,砷和铋的化合物用来治疗梅毒、扁平苔藓和其他皮肤病,是产生口腔重金属沉着的又一原因。顺铂治疗某些恶性肿瘤,其副作用是在牙龈区产生铋线等。

【临床特征】

1.症状

长期使用铋制剂可在龈缘出现蓝黑色的铋线,唇、颊、舌缘及一切发生创伤与炎症的区域亦可出现。黏膜可发生炎症及溃疡,口中有金属味及灼热感。

牙龈的铅沉着往往来自职业性慢性铅中毒,形成铅线。并非所有的铅中毒患者均出现铅线,铅中毒尚有涎腺肿大、口中金属味、唾液分泌过多等症状。牙龈铅线是由硫化铅沉着而引起。

水银中毒主要是职业性的。慢性中毒时,牙龈肿胀、充血,出现龈裂,牙龈缘颜色可出现紫或灰黑色,口腔黏膜易溃疡。重者出现口炎及牙齿松动。

2.治疗及预后

严重金属中毒的治疗涉及去除与致病物进一步接触、支持治疗、消除污染以及使用螯合剂。DMSA(2,3-二巯基丁二酸)和DMPS(2,3-二巯基丙烷-1-磺酸盐)可以用于治疗铅中毒。口腔治疗主要是保持口腔卫生,去除龈缘处的局部刺激因素,防止感染。全身进行排毒治疗后,色素沉着可逐渐消退。

【病理变化】

长期使用铋制剂可在镜下见黑褐色的硫化铋颗粒沉着于牙龈结缔组织固有层内,主要沉着在有炎症处的毛细血管内皮细胞及管周的组织细胞及成纤维细胞内。水银中毒镜下可见结缔组织固有层乳头中毛细胞血管的内皮细胞及管周的组织细胞内有黑褐色的硫化汞沉着。

【鉴别诊断】

临床上应与其他口腔黏膜色素异常如口腔黑斑、吸烟及药物性色素沉着、烟草及药物引起的色素沉着、色素沉着息肉综合征、艾迪生病等相区别。

九、烟草及药物引起的色素沉着

【定义】

烟草及药物引起的色素沉着(tobacco smoke&druginduced pigmentation)是指因过量吸烟或服用某些药物所致的沉着于口腔黏膜的色素斑。吸烟及药物所导致的口腔黏膜黑色素异常是由于吸烟时烟草的有害成分刺激黑素细胞,使其功能亢进,所产黑色素量增多,从而形成色素斑。药物性色素沉着与服用药物有关。

【临床特征】

1.流行病学

烟草性的口腔黏膜色素沉着(tobacco smoke-induced pigmentation)的严重程度和吸烟的量无关,而和吸烟持续的时间长短有密切关系,女性比男性更易出现。

药物性色素沉着(drug-induced pigmentation)与所服用药物有关,包括奎纳克林、氯喹、羟化氯喹、奎尼丁、齐多呋定、四环素、米诺四环素、氯丙嗪、口服避孕药、氯法齐明、酮康唑、胺碘酮、博来霉素、环磷酰胺,此外某些含漱剂如氯己定或中药也可使黏膜出现一过性色素沉着。

2.症状

过度吸烟可使口腔黏膜出现深灰色或棕黑色不规则黑素斑,可见于25%～31%的吸烟者,主要见于牙龈、唇和颊部,用烟斗吸烟时,易累及腭和颊黏膜。

药物性色素沉着口腔表现为口腔黏膜出现色素斑,色灰或蓝黑,常见于硬软腭交界处。服用安定附着龈可发生褐色或黑色的色素沉着;口服避孕药可于附着龈上出现多发性浅褐或灰色的色素沉着区;用抗疟药氯喹3～4个月后,约有25%患者出现色素沉着;长期使用苯妥英钠及有关制剂可使皮肤光照部位出现褐斑,面颈部及唇为好发部位。

3.治疗及预后

吸烟引起的色素沉着在戒烟3年后逐渐消退,而药物引起的色素沉着在停用所服用药物后,色素沉着仍会保留一定时间。

【病理变化】

烟草及药物引起的色素沉着病理表现见邻近基底细胞层区有色素沉着,上皮基底层黑色素量增多,黑素细胞数量正常,显示黑素细胞产生黑素的功能增强,类似于生理性色素沉着和黏膜黑斑。

【鉴别诊断】

1.口腔黑棘皮瘤(oralmelanoacanthoma)

其病因不清,与内分泌疾患、遗传因素、肥胖症及全身疾病如恶性肿瘤等因素有关。常与皮肤黑棘皮病同时存在,单纯口腔病变者罕见。病理表现以皮肤角化过度、色素沉着及乳头瘤样增生为特征。

2.黑色素痣(melanocytic nevus)

分为交界痣、皮内痣、混合痣,较少见于口腔黏膜,表现为较小的、界清、略突起的棕色、灰蓝色、黑色丘疹。临床上难以区分色素痣和早期黑色素瘤,尤其是腭部病损。

3.色素沉着息肉综合征(pigmentation polyposis syndrome)

又称普杰病,为常染色体显性遗传病,其特征为口腔黏膜、口周皮肤等部位可见黑素斑,胃肠道多发性息肉。询问病史有腹痛、便血等症状和家族史时应考虑此病,其诊断需行肠镜检查。

4.恶性黑色素瘤(malignantmelanoma)

口腔颌面部恶性程度很高的一种恶性肿瘤,多发生于牙龈及颊部,扁平状凸起肿块,表面常溃破,生长迅速,侵犯牙槽突及颌骨,呈放射状扩展,周围出现卫星结节。当固有层深部组织出现大量含黑色素细胞时,应注意排除恶性黑色素瘤的可能性,免疫组化染色S-100蛋白呈阳性反应。

5.艾迪生病(Addison disease)

为原发性慢性肾上腺皮质功能减退症。本病除皮肤、黏膜色素沉着外,还可出现许多全身系统的症状,如乏力、虚弱、食欲减退、体重减轻、血压降低、低血钠、高血钾等症候群。该病的诊断需检测血尿皮质醇的基础水平、血ACTH水平及行ACTH兴奋试验。

(余飞燕　张芳)