第二节　大肠神经系统功能解剖

一、大肠的神经支配

（一）外源性神经

大肠的外源性神经支配来自迷走神经、盆神经及系膜神经。迷走神经是副交感神经纤维，分布于整个胃肠道，直到大肠近段部分。盆神经发自骶髓，发出副交感纤维分布于整个大肠。系膜神经发自椎前神经节，3个椎前神经节发出神经纤维与3支相应的动脉伴行，分布于整个肠道。这些神经是交感神经纤维，为中枢神经系统胸腰椎神经的分支。

在庞大的器官里追踪纤细的神经纤维的分布无疑是非常困难的。解剖学家及生理学家均认为迷走神经分布范围不会超过横结肠中部，而盆神经借盆丛支配剩余的大肠部分。发自盆丛的结肠分支在直肠乙状结肠交界部穿过纵肌层，在肌间隙中分支分布于直肠，向近端沿肌间神经丛分布到横结肠。这些分支具有外源性神经的特征形态，即有神经束膜和专门的血供，称结肠上行神经。肌间神经丛没有神经束膜和独立的血供。从上行神经发出的神经纤维进入到肌间神经丛周围。盆神经的分布区域在一定程度上与迷走神经分布重叠。

（二）内源性神经

肌间神经丛是大肠主要的内源性神经，位于结肠肌层的两层肌肉之间。神经节是神经细胞和神经间质细胞紧密聚集的小结，在肌间隙中规则而均匀地分布，神经节之间由神经节间束相连。肌间神经丛内的神经节的位置靠近结肠带的正下方。神经节和节间束形成一个不规则的多边形空间网络结构，即初级神经丛。初级神经丛内又发出小束构成次级神经丛，次级神经丛形成的空间结构内还有更细的神经纤维形成三级神经丛。

沿大肠由近及远，肌间神经丛中的神经节（和神经细胞）分布密度逐渐下降。这种变化不仅包含了神经节的大小，还包括神经节的分布密度。这种下降的结果是直肠的肌间神经丛神经细胞密度比肠道其他任何部分都低，除食管下括约肌外。

大肠肌间神经丛中还含有Cajal间质细胞，这些细胞分布在神经丛的多边形间隙中，而不在神经节及神经束内。

黏膜下神经节形成的神经丛不同于肌间神经丛。黏膜下神经丛节细胞更小，细胞间距更宽，分布更不规则。神经节与节间束并未形成规则的多边形态，也没有下级分支形成二级、三级神经丛。大肠黏膜下神经丛的节细胞密度明显低于小肠，并向肛门方向逐渐降低。

大肠的黏膜下神经丛包含两层神经节细胞和连接神经束。一层位于黏膜肌层正下方，叫麦氏丛（Meissner's plexus）；另外一层紧邻环肌层表面，称作亨利氏丛（Henle's plexus）。两层神经丛各自形态学特点鲜明，但不能被看作独立的结构，因其有节间神经束将其连成整体。

亨利氏丛在黏膜下发出神经纤维束分布于环肌的内表面，神经束继续分支直到遇上包含一根或两根神经纤维形成的神经束为止。这些细小的神经束并不直接分布到环肌层的表面，而是位于单层的间充质细胞上（Cajal间质细胞）。这些细胞发出长分支，在神经纤维与平滑肌细胞之间纵横交错，形成间隔垫并将两者紧密相连。整个层状结构、间质细胞和神经纤维束被称作黏膜下丛极点，或神经丛外极，其被发现后更多的人称为Stach's丛。Stach's 丛是结肠独有的，它与小肠的深肌神经丛非常相似。

二、大肠的运动功能

（一）运动组成要素

运动性或运动功能之类的词语广泛用于描述肠道肌肉的活动，但在本文中却指不同的概念。上述名词牵涉到以下3个要素的某一个或全部：①肠内容物的流动；②使肠内容物流动的肠壁平滑肌的收缩和舒张；③调控收缩力及其在时间、空间上分配的生理功能。

流动、收缩和调控功能3个要素本身也是由一系列复杂的事件构成，如气体、黏液、食糜及粪便都参与流动，但各自流动方式不同，因为它们都是非牛顿流体，具有各自的物理学特性。关于收缩功能，大肠任何一层或所有3层肌肉均可参与，力量和时空分布范围变化大。至于调控功能，生理学家认为包括神经调节、体液调节，还有平滑肌自身调节，每种调节方式又包括许多不同的过程。

因此，运动性包含许多不同的要素。目前，对大肠运动性的了解停留在对研究运动过程的方法学上，这些方法的缺陷进一步限制了我们对运动性的认识。

（二）大肠蠕动和收缩功能的几种主要形式

1.大肠的功能

大肠由3个连续的功能分区单元组成。与胃相类似，近端和远端的功能特性不同。尽管这在19世纪即被发现，但结肠的功能分区特性仍鲜为人知。

美国和英国的研究者几乎同时对动物进行放射影像学及解剖学的研究，发现大肠不同部位的收缩和蠕动形式不同。根据他们的描述，可以辨别出3个区域，分别为右半结肠、横结肠及远段结肠。但3部分之间不是陡然区分的，而是由一段逐渐过渡到另一段。但是它们的收缩及蠕动形式各不相同。

2.右半结肠

Cannon提到“升结肠和横结肠的蠕动方式通常为逆蠕动”。逆蠕动是指环肌逆向环形收缩，指向盲肠，而不同于胃和小肠的收缩是指向尾端。该学者通过放射影像学的方法观测猫的大肠得出的结论。Elliott 及Barclay-Smith则对很多哺乳动物进行了研究，如猫、鼠、豚鼠、兔、狗、白鼬和刺猬等，通过开腹手术后直接观察结肠的蠕动，也在升结肠观察到了这种占有绝对优势的逆蠕动收缩方式。但逆蠕动是否为人类结肠蠕动方式有待于进一步研究。临床上，钡剂造影显示逆蠕动并不明显。这也是在人体逆蠕动确实存在但尚未被公认的原因。

3.横结肠

Cannon、Elliott 及 Barclay-Smith都对结肠肝曲以远的肠蠕动进行了描述，认为是一种由环肌形成的环状收缩指向尾端的顺蠕动。这种蠕动在其他部位也存在，但在横结肠最显著。结肠越是扩张顺蠕动越明显。

4.远段结肠

结肠的尾端部分缺乏自主活动，但是它对盆神经刺激比结肠其他部分更具反应性。这种刺激能激发强有力的闭合性环形收缩，趋向尾部。

5.人类结肠运动性及集团运动

人类的结肠并没有引起研究者像对动物结肠那样的关注。但是现存文献认为，根据行为的观察可以从功能上将结肠划分为不同的部分。因此，尽管逆蠕动并未在人体证实，但是放射科传输研究发现，自口腔向肛门的传输运动在近段结肠延迟最明显，肠内容物的充分混合也发生在此处。近段结肠应有某种机制在阻止内容物流动，逆蠕动即是这种机制。

影像学上人类大肠中段可见顺向环形收缩运动，与动物的收缩方式一致。这种顺向收缩的主要表现就是集团运动，一个世纪以前就有学者描述，并且得到广泛证实。集团运动是一种强烈的闭腔性收缩，一般经过短暂抑制后起自横结肠或远段结肠。这种运动形式只牵涉到较短的一段结肠。首先表现为结肠袋消失，接着强烈的收缩环推动肠内容物前行，然后结肠带再现。这种现象每日仅发生数次，特别是在进食时。

有关集团运动还有很多问题尚不清楚。为何只牵涉到较短的一段结肠？它的部位是怎样决定的？激发的机制是什么？这些都是极其重要的问题，因为集团运动是在结肠肝曲后粪团通过结肠的主要方式。

集团运动可以通过放射影像学观察，也可以通过测压和肌电图来检测，但目前的人体试验研究很少，因为迄今没有一种更可信的手段可以采用。

6.进食、饥饿和睡眠

进食、饥饿及睡眠均影响结肠的运动，并且影响很大。多数研究者推测这种影响是神经依赖性的，且目前没有研究能否认这一点。进食后不久，大肠运动会明显增加，通常称作胃结肠反射。这是一个极其短暂的效应，但对粪便产生了极大的顺行推进力。

饥饿也会影响结肠运动。饥饿时小肠显著的循环收缩已有大量研究报道。大肠也有类似的循环收缩，但周期与小肠有所不同。狗结肠的循环周期约32分钟，而小肠的周期约是其2倍。饥饿时大肠的这种循环收缩目的和机制尚不清楚。睡眠时，结肠的运动比清醒时大大减少。

7.肛管、直肠

有关人类的研究显示，肛管、直肠的运动特点与其他结肠有明显的区别。大部分时间直肠是静止、空虚的。排便之后，粪便会少量地、非常缓慢地填充直肠，推测这种推动力来自集团运动。直肠对粪团的贮存主要源于肛门括约肌的容受性舒张。当直肠充填时，肛门内括约肌处于无意识的收缩状态。充填过程中，直肠偶尔出现简短而强有力的收缩，特别是在夜间，这种收缩不依赖于结肠的收缩，且非排空性的。当直肠已经足够充盈，肛门内括约肌在直肠肛管反射作用下舒张，同时强大的排空性的蠕动将直肠排空，即为排便反射。

总之，食物自回肠进入大肠，贮存在盲肠和升结肠，在此处进一步循环和混合。某种程度上，是近段大肠逆蠕动的结果。顺行性蠕动一定程度上由节律性蠕动收缩完成，这种收缩形式在结肠中段最明显。顺行蠕动形式不经常发生，只有当一种特殊现象被称作集团运动发生时才会出现。集团运动是一种复杂的运动形式，间隔相当长的时间才发生，且只发生在一段结肠，在蠕动前先有短暂的肌肉抑制。这种运动形式是大肠内容物顺行推动的主要方式。直肠静息状态活动性很低，仅通过膨胀来容纳连续集团运动传送来的粪团。少数情况下，机械刺激性排便反射引发复杂而规律的与排便相关的运动形式，包括肛门括约肌的舒张及强烈的蠕动收缩所致的直肠（和乙状结肠）排空。

（三）大肠的起搏系统

1.大肠的慢波

大肠壁的肌肉组织可产生起搏电信号，在结构和功能上与心脏起搏类似。类似的信号还可起自胃窦部和小肠的肌肉组织。

大肠的电信号与胃肠道其他部位略有不同，但电信号产生过程及其功能与胃肠道器官是相同的。大肠肌电图的独特特征与起搏电信号的传播形式和产生起搏信号的肠壁层次有关。尽管起搏信号在胃和小肠顺行传播，但在大肠近段却是逆行传播。此外，尽管起搏信号与胃、小肠纵肌层密切相关，但在大肠，它与环肌层关系密切。

2.慢波的功能

如果同时记录大肠同一点的电活动和机械活动（或另外一点在小肠或胃窦），可以发现一个电瞬变以固定波形连续反复出现。自基线起，发生一个相对较快的去极化，紧接着便是平台期和较慢去极化的结束。这种信号特征是恒定的，以高频反复发生。不管处于记录点的肌肉是否在收缩，这种电瞬变，即所谓的慢波（以前所说的基础电节律或电控制活动）都在继续。当肌肉收缩时，收缩发起的标志是在慢波平台期基础上出现一个或更多的快电瞬变。也就是说，电瞬变或位相收缩的起始只能发生在电慢波循环周期的间期，即慢波控制着节律性收缩的时间周期。

如果同时记录一系列纵行均匀排列在大肠纵轴（或小肠或胃窦）的电极的肌电图，可以看到慢波自一个电极传播到另一个电极，在一个方向以恒定的速率传播。由于肌肉收缩与慢波锁相，这种关系意味着慢波还控制着节律性收缩的位置。因此，慢波确立了节律性蠕动的频率、速度和方向。

3.大肠慢波的起源

长久以来，研究者根据实验证据认为慢波起源于肠道平滑肌，在胃窦和小肠起自纵肌层，在结肠起自环肌层。而现在发现电慢波的产生与某种特殊类型的间质细胞有关，即Cajal间质细胞。这种观点最有力的证据来自大肠，这种间质细胞有可能与所有胃肠道平滑肌起搏信号的产生有关。

结肠有两种不同形式的慢波。一种起自环肌层内侧面的Stach's神经丛，另一种起源于肌间神经丛，叫正弦振动。学界公认这两种慢波均由Cajal 间质细胞产生，位于Stach's神经丛的间质细胞产生主要信号。但是神经丛内大量的神经纤维是如何参与其中，在整个信号产生过程中环肌层如何发挥作用目前尚不清楚。可能与神经可以调节信号、控制信号的频率和幅度有关。当然，环肌层可以通过间质细胞与肌肉细胞之间的特殊连接来接收信号并传播。

4.慢波的传播

一项以猫为实验对象的研究显示，大肠慢波的传播或迁移方式与以前在近段结肠所观察到的逆蠕动相一致。沿大肠，起搏点的位置会常发生变化，但是它几乎总是位于某一位置使得慢波在结肠近段逆行传播，而在结肠远段顺行传播。主要起搏点位置沿右半结肠移动，以便慢波的传播形式从逆行蠕动转换为顺行蠕动，但是控制起搏点位置的因素尚未明确。

5.正弦振动

除了慢波，结肠还存在另外一种间歇性发生的电活动，即正弦振动。振动波比慢波快，振动信号与环肌层的收缩有关，这种收缩可以跨越数个慢波循环。现在观点认为，快速的正弦振动起自肌间神经丛，可能与其中的Cajal间质细胞有关。它开始于持久收缩发生之前，随收缩的结束而结束。据观察，正弦振动与肠管同一位置的集团运动有关，其兴奋或抑制均受大肠内脏神经调节。

（四）大肠运动的神经源性因素

1.结肠神经的种类

结肠的神经分布与小肠在种类上没有本质的不同，但还需要深入的比较研究。肾上腺素能神经纤维可以通过儿茶酚胺荧光染色鉴定，大部纤维终止于结肠肌间神经丛的神经节细胞，仅少部分进入肌层。胆碱能神经纤维也主要通过组织化学鉴定，在染色强度上有所不同，是主要的兴奋性神经纤维。神经纤维分泌各种肽和其他神经递质，包括血管活性肠肽、γ-氨基丁酸、生长抑素、5-HT和NO。同样，肌间神经丛与黏膜下神经丛的比较有待进一步研究。从功能来看，结肠肌肉系统中主要的兴奋性运动神经纤维释放乙酰胆碱，而主要抑制性运动神经纤维释放NO。

2.大肠的内源性反射

Bayliss和Starling报道，像小肠一样结肠也存在蠕动反射。他们发现这种反射在某些物种能更快被诱发，表现为对黏膜刺激出现上行兴奋，下行抑制。但随后的研究表明诱发这种反射非常困难。因此，大肠存在普遍的蠕动反射的一些细节受到质疑。肠道蠕动反射是否能够完全地解释大肠的运动功能还不清楚。

然而，有一个反射已经被证实并且非常有临床意义，即直肠肛管抑制反射（RAIR）。它的特征是直肠膨胀后肛门内括约肌出现松弛反射。乙状结肠或直肠的球囊扩张通过外在通路引发肛门内括约肌的松弛，这个反射是排便反射的组成部分。但反射相关受体的形态有待进一步研究，释放NO的神经是此反射弧的传出支。

3.大肠运动的外源性神经

在对外源性神经刺激应答方面，大肠与其他肠道类似。腰交感神经发出兴奋性和抑制性两种神经纤维分布于整个结肠。内脏神经是主要抑制性神经，在近段结肠迷走神经是兴奋性神经，盆神经通过胆碱能和其他机制发挥兴奋性功能。尽管人类大脑一般思维特别是心理，对大肠的运动发挥重大作用，但是有关大肠与其他肠道的运动功能在自主控制方面的差异有待进一步研究。现在的观点认为，大肠在自控方面与其他肠管一样微乎其微。

外源性神经可以介导中枢神经系统的刺激效应。下丘脑和中脑的刺激都可以改变结肠运动功能。但是这种中枢性的控制并没有产生很重要的生理学意义。当然，排便的激发往往部分受意识控制，这正好显示了外源性神经的重要性。这种意识性控制主要涉及直肠肛管和盆底，而非整个结肠，但具体位置还不清楚。意识性与非意识性的界线在胃肠道的尾端比在头端如口咽部更需进一步研究。

4.大肠运动的肌源性因素

很明显，强直收缩在大肠的运动中非常重要。强直是指一种稳定而持续的收缩形式，不管在体外还是在体内比节律性或周期性收缩更难以评价。即使周围环境因素暂时消失，强直收缩还是存在。因而，在RAIR中，黏膜机械性感受器兴奋时肛门内括约肌强直收缩消失。在大肠，强直收缩的另一个特征是结肠袋压迹。缩窄环以一定的间隔使大肠的肠腔凹陷形成压迹，从而产生了像食草动物结肠的囊袋状外观。它们曾经被认为是固定的纤维性结构如隔膜。然而，至少在大肠，作为集团运动发生时的变化，这种结构的消失说明其一定是强直性收缩。

肌紧张的起源在所有个体不完全相同。肌紧张可以反映兴奋性运动神经激发的肌肉强直，体神经支配的横纹肌即为此。肌紧张也有可能是激素作用所致，或可代表肌肉组织自身的某种特征。在肠道平滑肌，肌紧张的来源至今还未进行仔细研究。在食管下段括约肌存在肌紧张。然而括约肌在体外被河豚毒处理后仍能产生持续性的肌紧张。这个结果和既往的证据表明，食管下段的肌紧张如果不是大部分，至少部分是肌源性的。目前，尚没有理由推测大肠的肌紧张有不同的起源。实际上，肛门内括约肌部的肌紧张与食管下段非常类似。但是，有关大肠肌紧张还需要有说服力的实验来证实。当然，内脏平滑肌的强制性收缩可能有多个起源。

5.一些整合的运动功能

（1）自制：

很明显，直肠储存粪便的功能对于大多数哺乳动物是非常重要的。这种自制功能主要与直肠肛管有关，且包含两种不同的功能：直肠的储存功能和肛管的闸门功能。排便的自主控制功能主要依靠肛门外括约肌。

直肠的储存功能被认为与远端胃相似，但实际上有几点不同。首先，直肠的充盈是缓慢而持续的。这是一个持续性浓缩的过程而并非像胃一样的稀释过程。其次，胃的排空是缓慢而非完全性的，直肠的排空是突发且完全性的。当然，直肠也有像胃底一样具有容受性舒张的功能。

然而，与直肠的容受性舒张相比，大肠的自制功能更依赖于肛门内外括约肌的闸门功能。肛门内、外括约肌作用机制不同。肛门内括约肌由环肌层在直肠末端的增厚而形成，它保持着持续紧张性，直肠充盈后可引起肛管直肠抑制反射。静息时，内括约肌的收缩是形成肛管压力的主要部分。因此，肛门内括约肌是静息时自制性的主要决定因素。肛门外括约肌是从盆底肌延续而来的横纹肌，与盆底肌接受相同的神经支配。当直肠突发充盈，肛门内括约肌紧张性收缩消失时，肛门外括约肌在排便自制力中发挥重要作用。肛门外括约肌在静息状态表现为持续的肌紧张，在意识的控制下可进一步收缩。排便序列性事件的第一步是直肠压升高时，肛门内括约肌舒张，而肛门外括约肌收缩可以阻止其继续发展。因此，肛门外括约肌维持的自制功能主要在排便即将发生时发挥。但是，肛门外括约肌的收缩并不是完全由意识支配，直肠的突然膨胀和来自肛周皮肤的刺激也可使肛门外括约肌产生非意识收缩。肛门外括约肌的自制功能还需要正常的直肠、肛管感觉功能。直肠肛管区域的感觉出现高敏或低敏都可导致肛门失禁，前者是因为反射增强，后者是因为直肠排空感觉的缺失。

（2）排便：

中枢神经系统参与排便短暂的序列性事件。有些动作是非随意的，有些是随意的。排便时腹压增加随意性动作，包括气道的封闭，横膈的下降及腹肌的收缩。非随意性动作包括肛门内括约肌的舒张和排空直肠的蠕动性收缩。

排便过程开始于直肠肛管感觉的兴奋和反射机制的建立。接受直肠机械性刺激的感受器的准确位置至今尚不清楚，但有大量证据提示它们可能位于鳞状柱状上皮交界处的黏膜附近，此区域有丰富的感觉神经末梢。各种机械性和化学性刺激可使感受器兴奋，随后出现第一步便意和第二步肛门内括约肌舒张。稍后出现第三步排便，即强有力蠕动收缩排空直肠。左半结肠大部分甚至结肠脾曲可能均参与这一过程，但其位置、速度及强度还需进一步研究。这种收缩也有可能仅仅是集团运动的一种特殊表现。

（3）大肠对进食的反射：

胃结肠反射涉及进食与排便的关系，但该名词并不准确，因为刺激并不局限于胃，反射也不仅仅局限于结肠，其机制也不能确立为反射。

胃结肠反射的大体特征是进食可以增加左半结肠和右半结肠（及回肠）收缩的频率和幅度，伴随而来的是排便。该反射一般在20分钟后或更长时间启动，持续20～30分钟。

对胃结肠反射性质的研究很多。“头”机制认为食物的色、味和食欲可激起这种反射，但是并无令人信服证据，也未能证明胃是唯一刺激部位。然而营养物质进入十二指肠是非常明确的有效刺激，该反应由十二指肠黏膜内的化学感受器介导。

一定程度上，肠道的神经机制参与了胃结肠反射，但反射通路还不清楚。介导这个反射的运动神经是肾上腺素能、胆碱能还是氮能神经也未明了。一些证据表明，该反射可能部分由营养物刺激上消化道释放激素所介导，包括很多激素，特别是胃泌素、胆囊收缩素和胃动素。区别该反射是神经性机制还是激素性机制没有意义，很可能多种机制共同参与。在动物生理中，多种机制共同调节重要生理功能的现象普遍存在。

（4）情绪对大肠运动的影响：

日常经验发现，急性焦虑症能够影响大肠的运动。遭受惊吓和恐惧时可以伴随非自主性排便。以往研究证明了急性焦虑与肠道功能之间的联系，但确切机制及这种关系的意义还不清楚。目前发现，慢性焦虑对肠道运动功能也逐渐产生影响。肠道运动紊乱与各种性格障碍的关系紧密，但这种观点的生理学解释需要进一步研究。

三、先天性巨结肠症的病理生理学

先天性巨结肠症（HD）基本的病理生理特征是远端狭窄段肠管缺乏神经节细胞，从而丧失蠕动功能，导致功能性梗阻。尽管进行了广泛的研究，但HD的病理生理未完全清楚。目前对于肠管痉挛的发生机制或无神经节细胞肠段的强烈收缩尚无明确的解释。

在内脏器官中，消化道是独特的器官。消化道接触各种各样外源食糜的物理和化学刺激，形成功能丰富且能协调运动的肌性器官，从而确保在消化、吸收、排泄过程中，肠内容物有效地混合和推进。胃肠道的正常运动依赖于神经和肌肉的相互作用。

1.肠道的结构

（1）肠壁：

肠壁包含两层平滑肌，即纵肌层和环肌层。纵肌层位于外侧，由沿肠道长轴排列的薄层细胞形成。环肌层位于纵肌内侧，由垂直肠道长轴排列的厚层细胞形成。两层肌肉之间存在丰富的节细胞神经丛。环肌层的内侧是黏膜下层。黏膜下层含有结缔组织、腺体、小血管、次级神经丛、黏膜下丛。菲薄的黏膜下肌层将黏膜与黏膜下层分开。神经丛的神经细胞发出感觉纤维稠密地分布于黏膜。大量的与肠功能相关的内分泌细胞沿肠黏膜排列。

（2）平滑肌细胞：

平滑肌细胞呈细长形且有大细胞核，细胞核位于细胞中央。细胞通过缝隙连接，形成一个强大的功能单位。细胞间电刺激信号通过缝隙连接进行传播。肌肉的活动水平取决于肌细胞本身的活动性和神经功能的发挥。膜电位的慢电波周期性地变化控制着肌肉节律性收缩。激发这些慢电波的起搏细胞是Cajal间质细胞（ICC）。

（3）Cajal间质细胞：

ICC是一种外形呈纺锤形，或呈多突起的间叶细胞。ICC广泛分布于从食管至肛门的胃肠道黏膜下、肌肉内、环肌和纵肌间，形成一个网状结构。ICC表面可表达一种叫C-Kit的跨膜酪氨酸激酶受体，因此，通过C-Kit免疫组织化学（简称“免疫组化”）染色可以进行ICC的定位。ICC作为肠壁的起搏细胞，发出的慢电波在平滑肌细胞间传播。最近研究表明，ICC也可通过存在于神经末梢和肌细胞内ICC之间的突触样连接来调节肠运动神经递质。但是，ICC的整体作用和肠神经系统对胃肠功能的控制作用机制依然不清楚。

（4）外源神经支配：

除上述讨论的内源性肌性活动和ICC外，自主神经系统也控制消化道的运动。自主神经系统在非意识状态下控制着内脏功能，可分为脑神经（副交感神经）系统、脊神经（交感和副交感神经）系统和肠神经系统（ENS）3个主要方面。脊神经系统传递外源调控信号。ENS是内在神经系统，不但调节肠道的运动功能，而且调节肠道的排泄、血流、免疫和内分泌功能。

内脏的外源神经包括含支配胃肠道上部的迷走神经和内脏神经，以及支配远段肠道的盆神经。迷走神经内的副交感神经支配胃，大多数神经纤维是细胞体位于神经节内的感觉纤维。这些纤维会将胃和其他外周器官的信息传递给中枢神经系统。内脏神经是交感神经，盆神经包含交感和副交感纤维。脊神经的感觉纤维分布于胃肠道和中枢神经系统，细胞体位于脊神经的背根神经节内。

（5）内源神经支配：

肠神经系统（ENS）存在于胃肠道壁内，由神经元和支持细胞组成。ENS不但可以通过交感和副交感神经影响胃肠运动，而且可以独立发挥作用。ENS含有约10亿个神经元，是最大的自主神经系统，也是唯一与脊髓神经元数量相当的神经系统。在神经节内聚集着神经元胞体。ENS组成两个神经丛，即肠肌间神经丛（Auerbach丛）和黏膜下神经丛（Henle丛）。肠肌间神经丛位于自食管到肛门的全消化道的纵肌层和环肌层之间。黏膜下神经丛又分为独立的两个神经丛。内黏膜下神经丛（Meissner丛）位于黏膜肌层下，外黏膜下神经丛与环肌层相邻。黏膜下神经丛在食管和胃缺如，在肠道明显。这种分布与神经丛的功能有关，肠肌间神经丛主要调节胃肠道的运动功能，而黏膜下神经丛主要与血流、分泌和吸收有关。肌间神经节与黏膜下神经节之间及不同肠段之间的神经元密度不同。典型的肌间神经节明显比黏膜下神经节大。虽然肠神经系统的神经元同样聚集成神经节，但形态上与脑神经形成的神经核不同。相反，每个肠神经节内含不同种类的神经元，而相邻的神经节内尽管神经元数目不同，但可含有同样类型的神经元。

ENS神经元的分类：可根据形态、神经化学或功能进行分类。区分这些特性需要不同的方法，包括光学和电子显微镜、免疫组化、电生理分析、细胞内染色和神经元投射逆行示踪技术等。目前发现共有17种不同类型的神经元，但只有14种功能重要的神经元被确认。

1）形态学分类：

根据形态，神经元可分为Dogiel Ⅰ～Ⅶ型神经元和巨大神经元，大多数神经元为Dogiel Ⅰ～Ⅶ型。Dogiel Ⅰ型神经元细胞体扁平，有许多短、薄片状树突和一根长轴突，是肠道运动神经元。Dogiel Ⅱ型神经元细胞体相对光滑，细胞体上有各种各样的长、短突起。长突起通过节间纤维延伸，经过数层神经节；短突起仅伸向神经节附近。Dogiel Ⅲ型神经细胞除有更多、相对较短的突起外，与Dogiel Ⅱ型细胞相似。

2）神经化学分类：

神经元通常分泌不同的神经递质，即化学标志物。神经递质的种类取决于神经元的类型和不同的肠段。ENS中化学递质介导的突触传递机制与其他部位相同，与中枢神经系统的复杂性相类似。ENS已确定释放30多种神经递质，依据功能定位见表2-4。肠神经递质可以是小分子（如去甲肾上腺素、5-HT）、大分子（如多肽），或是气体分子如NO和一氧化碳。

3）功能分类：

依据功能，神经元分为感觉神经元、中间神经元和运动神经元。

感觉神经元：包括外源性网状传入神经元（细胞体位于肠壁外的迷走神经和脊神经的传入神经）和内源性初级传入神经元（IPAN；细胞体位于壁内）。它们相互交流信息并与内分泌、免疫细胞的功能相互协同。IPAN是ENS 控制肠道消化的基础，大脑维持能量、体液的动态平衡及疼痛、不适的感觉亦需要外源性传入神经的信号。感觉神经元包括机械、化学、温度感受器。机械感受器被膨胀信号激活并产生强直性肌肉收缩，但如果膨胀刺激持续，则产生蠕动活动效应。

IPAN除了被直接激活外，还存在特殊的传感器如肠内分泌细胞。这些位于黏膜的内分泌细胞“品尝”和感觉肠内容物，并于基底侧释放调节物，激活固有层中感觉神经末梢，再以突触连接兴奋或抑制性运动神经元传递信号。总之，肠内分泌细胞可特异性地感受肠腔内营养物质，而上皮下的IPAN也可感受肠腔内通过跨上皮自由弥散的化学物质。内分泌细胞在肠道的不同部位分布不同，其中十二指肠最多。主要递质包括胆囊收缩素（CCK）、肠促胰液素、生长激素释放抑制因子、5-HT、促肾上腺素皮质激素释放因子。分泌5-HT的细胞存在于全肠道，是最大的内分泌细胞群体。

中间神经元：通常是Dogiel Ⅱ型神经元，分为一类上行中间神经元和三类下行中间神经元，但大多数是下行神经元。上行神经元为胆碱能神经元，下行神经元分泌复合型递质，包括乙酰胆碱、NO、血管肠多肽、5-HT、生长激素释放抑制因子（表2-4）。

运动神经元：通常是Dogiel Ⅰ型神经元，包括肌肉运动神经元、促分泌运动神经元（它们是或不是血管扩张剂）和支配肠道内分泌细胞神经元3种类型。肌肉运动神经元支配消化道的纵肌、环肌和黏膜肌层，是兴奋性或抑制性神经元，可释放递质引起肌肉收缩或舒张（表2-4）。兴奋性神经元递质主要是毒蕈碱胆碱能神经元和快速能神经元（P物质和神经激肽A）。抑制性神经元递质主要是NO，也可以是肠血管多肽、ATP、垂体腺苷酸环化酶激动多肽和一氧化碳。

2.HD的肠道

HD典型的病理特征包括狭窄的末端结肠，漏斗状的移行区和扩张肥大的近端结肠。但是，这些特征可以随疾病发展而变化。在新生儿时期，肠道可以表现出正常形态；但随年龄增长，近端结肠逐渐肥大，较正常变厚、变长；结肠袋消失，纵肌层似乎完全包绕结肠。一直以来，HD梗阻症状被认为是继发于远端狭窄段肠管动力异常，但是对于HD远端结肠痉挛发生的确切机制目前依然不明确。

（1）神经节细胞缺乏症：

HD远端结肠最特征的表现是在肌间神经丛和黏膜下神经丛中神经节细胞缺失。其中最常见的类型表现为无神经节细胞肠管延伸到直肠和乙状结肠交界区，约占80%。神经节细胞缺乏区肠管是连续无中断的，直达近侧移行区。这一区域的长度可以变化，能延伸至数厘米，以神经节细胞减少症为特征。有关HD其他异常也已经被描述，这些异常改变并丰富了HD的病理生理机制，也可以解释无功能肠道的长度和梗阻程度不同之间的关系。

（2）胆碱能神经纤维增生：

伴随神经节细胞缺乏症，无神经节细胞肠段的肌间和黏膜下胆碱能神经纤维明显增加。这些纤维表现为粗大的神经干，是外来副交感神经节前纤维。这些副交感神经元连续性释放乙酰胆碱，导致局部胆碱酯酶过量堆积，应用组织化学染色技术能在黏膜固有层、黏膜肌层、环肌中发现这种典型特征。粗大的神经干和增加的胆碱酯酶在无神经节细胞的直肠末端最多，越接近正常肠道越少。近端增加的胆碱能神经纤维分布的肠管范围并不一定与神经节细胞缺乏症程度相对应，通常延伸到更近端。

药理学研究表明，与正常结肠相比，HD无神经节细胞肠段在静息和刺激后释放的乙酰胆碱均明显增加。HD患儿的血清和红细胞中也能发现胆碱酯酶的增多。由于乙酰胆碱是主要的兴奋性神经递质，胆碱能神经纤维增生被认为是无神经节细胞肠段痉挛的原因。但是在神经节细胞缺乏症的动物模型中，应用岩藻胺和升汞后，无神经节细胞肠段没有神经束增生，但肠道仍然狭窄，并出现典型的梗阻症状。由此可见，胆碱能神经纤维的增生并不是肠管出现狭窄痉挛的先决条件。

（3）肾上腺素能神经纤维支配：

荧光组化研究用于肾上腺素能神经纤维的定位。研究表明，HD的无神经节肠段肾上腺素能神经纤维数量增加，但分布紊乱。肾上腺素能神经纤维存在于环肌、纵肌及黏膜层，而节细胞正常肠段基本缺如。尽管无神经节细胞结肠段肾上腺素能神经纤维增加，但对肾上腺素的敏感性无明显增加。无神经节细胞结肠段去甲肾上腺素组织浓度是正常肠管2～3倍，调节肾上腺素生物合成的酪氨酸羟化酶也相应地增加。由于肾上腺素的神经生理功能是松弛肠管，所以无神经节肠段肾上腺素能神经纤维的过度活动不是导致肠管痉挛的原因。

（4）氮能神经支配：

NO被认为是参与肠道平滑肌松弛最重要的神经递质之一，它在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下，以L-精氨酸和分子氧为底物，合成L-瓜氨酸和NO。NO与胞质中的鸟氨酸环化酶结合，产生3′5′一磷酸环鸟苷酸（cGMP），引起平滑肌松弛。研究表明，NOS与烟碱腺嘌呤二核苷酸磷酸黄递酶（NADPH）的减少共同存在，二者功能相同。

应用NOS免疫组化或NADPH黄递酶组织化学染色，许多研究者对HD患儿无神经节细胞肠段和有神经节细胞肠段的NOS分布进行了检测。在正常人和HD有神经节细胞肠段，黏膜下和肌间神经丛有显著的NADPH黄递酶染色，在环肌、纵肌及黏膜肌层有大量的NADPH阳性神经纤维。而在HD无神经节细胞肠段，肌层及黏膜肌层中NADPH黄递酶阳性神经纤维明显减少或缺如。明显粗大的神经干轻微染色。Kusfuka和Puri检测了7例HD患儿无神经节细胞肠段NOS mRNA，结果显示，NOS mRNA仅为有神经节细胞肠段水平的1/100～1/50。以上结果表明，HD的无神经节细胞肠段中NO合成受损，这种缺陷阻止了平滑肌的松弛，从而导致HD患儿的肠管缺乏蠕动能力。

Bealer 等的研究比较了外源性的NO，即S硝基-NO-乙酰-青霉胺（SNAP）对无神经节细胞肠段的等张力平滑肌条的作用效果，结果发现静息张力减少了70%，提示含NOS的神经分布减少可能与HD的发病机制有关。

（5）Cajal间质细胞（ICC）：

既往研究表明，包括HD在内的人肠动力性疾病中存在ICC异常。Wanderwinden等首次用C-Kit免疫组化研究HD，发现在HD的无神经节细胞肠段，ICC稀少且分布紊乱，而有神经节细胞肠段的ICC分布与对照组相似。Yamataka 等发现，HD肌层C-Kit阳性细胞稀少。在无神经节肠段两层肌肉间的粗大神经干周围有中等量的细胞聚集。Horisawa等发现，C-Kit免疫组化阳性细胞在无神经节和有神经节肠段无差异。Rolle等对全组织包埋切片和冰冻切片进行C-Kit免疫组化染色，发现HD患儿全部切除的肠管中ICC分布的变化不只在无神经节细胞肠段，而且用抗43-连接蛋白抗体定位连接ICC的缝隙连接，发现这种缝隙连接在HD的无神经节细胞肠段缺如，在移行段则大量减少。Rolle等提出HD拖出手术后肠道持续的运动障碍可能与ICC的功能受损和分布改变有关。

（6）肠内分泌细胞：

应用内分泌细胞免疫组化标记嗜铬素A和突触素，Soeda等证明，HD患者无神经节细胞肠段的内分泌细胞数量比正常肠段明显增加，黏膜中增加的内分泌细胞可以明显影响肠壁的持续收缩，这种收缩主要由5-HT介导。

（7）平滑肌细胞：

由于平滑肌是肠运动的最终效应器官，因此，在HD中平滑肌也可能存在异常。平滑肌细胞的细胞骨架由很多蛋白组成，这些蛋白的主要功能是作为结构框架，围绕和支持平滑肌细胞内由肌动蛋白和肌球蛋白丝构成的收缩装置。

Nemeth等应用免疫组化研究平滑肌内的细胞骨架分布，发现在无神经节细胞肠段平滑肌内抗肌萎缩蛋白、纽蛋白和结蛋白免疫反应性缺如或减弱，而在正常肠道或HD患儿的有神经节细胞肠管免疫反应性中等或偏强。神经细胞黏附分子（NCAM）是一种细胞与细胞黏附相关的表面糖蛋白，在神经肌肉系统的发育和功能维持中发挥重要作用。NCAM表达于正常神经支配的婴儿肠管，肠平滑肌某些部分表达密度较低。而在无神经节细胞肠段，平滑肌中NCAM表达出现相反的结果。Kobayashi等发现，与有神经节细胞肠段相比，无神经节细胞肠段黏膜肌层中NCAM表达缺失。而Romanska等发现，在肌层特别是在黏膜肌层NCAM表达增加。以上两个研究均提示在无神经节细胞肠段肥大的神经干NCAM高表达。

（8）细胞外基质：

目前已经认为细胞外基质（EM）异常与HD的发病有关，EM异常也可能影响到HD的病理生理。应用致死斑点鼠建立远端无神经节细胞症的动物模型，发现平滑肌层中EM成分包括层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白、糖胺聚糖和蛋白多糖分布异常。Parikh 等证明，无神经节细胞肠段中层粘连蛋白的浓度是有神经节细胞肠段的2倍，是同龄对照组的3倍以上。而且，通过免疫组化方法，发现层粘连蛋白、Ⅳ型胶原蛋白在无神经节细胞肠段固有肌层分布不均衡，且环肌比纵肌表达更明显。同一作者也报道细胞外基质如腱糖蛋白和纤维粘连蛋白在HD患儿的无神经节细胞结肠段表达更明显。

（9）近端有神经节细胞肠段的改变：

许多研究表明，部分HD患儿手术后很长时间存在持续的肠道运动功能障碍，提示肠道形态和功能异常不仅局限在无神经节细胞肠管。肠神经元发育不良（IND）是ENS的一种畸形，其特征是黏膜下神经丛存在巨大神经节、黏膜固有层存在异位神经节细胞、固有层和黏膜下血管周围乙酰胆碱酯酶活性增强。

1977年，Puri等报道了首例紧靠无神经节细胞肠段近端的IND患儿。此后，许多类似病例相继被报道。一些研究者报道，25%～35%的HD患儿合并IND，并强调这可能是HD拖出术后持续肠道症状的原因。最近，Sandgren等深入研究了致死斑点鼠HD模型近端有神经节细胞肠管，这种动物模型为自然突变的直肠乙状结肠HD模型。他们发现回肠和无神经节细胞肠段近端的结肠黏膜下神经丛中的神经元数量增加，类似于人类的IND。他们认为这些发现可能解释HD术后持续性的肠道运动功能障碍。Sandgren等也表明，在近端有神经节细胞肠段的NO增多且肠血管多肽表达上调，而P物质的表达下调。

3.HD肠道的运动

20世纪40年代，Swenson等描绘了HD病例肠管标本的蠕动过程图，发现扩张的近端结肠收缩运动并不进入远端的狭窄段，提示远端结肠存在生理缺陷。该发现促进了对此类患儿新的治疗方法即直肠乙状结肠切除术的产生。Kobuta等对HD切除标本的不同肠段的电生理和药理特性进行了多年研究，发现在扩张的有神经节细胞肠段，大多细胞在单一刺激下足够引起一个细胞膜快速超极化继而出现尖峰电压，在移行段超极化的幅度减弱，必须反复刺激才可引起反应，而在狭窄的无神经节细胞肠段反复刺激也只能引起约20%的细胞去极化，只有增加脉冲数才能产生尖峰电位。该研究也已证明阿托品可消除HD全部肠段去极化反应，膜超极化对胆碱能和肾上腺素能神经纤维阻滞剂敏感，并可完全被河豚毒素消除。

以上结果表明肠管存在非肾上腺素能非胆碱能神经抑制性神经支配。通过研究非肾上腺能非胆碱能神经抑制性接点电位振幅变化发现，无神经节细胞肠段接受两种不同来源的神经支配：①来自有神经节细胞肠段经过移行区的内源性抑制性神经支配；②来自低位末端无神经节细胞肠段的外源性兴奋性神经支配。由于移行区是肠内容物停滞发生的部位，因此，内源性抑制性神经冲动的减弱可能是肠梗阻的原因。

总之，虽然HD的组织学特征是神经节细胞的缺如，但其不可能是肠壁痉挛诱发功能性肠梗阻的唯一原因。在HD无神经节细胞和近端有神经节细胞肠段，组织学发现可以解释病变肠管的长度和梗阻的程度不成正比，以及HD拖出术后持续存在的梗阻症状。

（李　帅）