第三节　我国2020版药物GCP的主要特点和内容

一、我国2020版药物GCP的特点

2020版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）从2003版的9 000余字增加到24 000余字，参考ICH GCP，从以“事”为主导调整为以“人”为主导，从原来的13章70条修订为9章83条。新版规范保留总则、研究者、申办者、试验方案、附则5个章节；增加了术语及其定义、伦理委员会、研究者手册、必备文件管理等4个章节；删除了临床试验前的准备与必要条件、受试者的权益保障、监查员的职责、记录与报告、数据管理与统计分析、试验用药品的管理、质量保证、多中心试验8个章节，将这些章节涉及的内容按照责任主体和试验环节调整至相应的章节；旧版中的附件一，即临床试验保存文件作为指导原则单独另行发布；附件二《赫尔辛基宣言》作为总的原则性要求纳入“总则”中，没有再附全文。2003版与2020版GCP目录对比见图2-1。

新版GCP参照ICH E6（R2）增加了第二章术语及其定义，对涉及临床试验的术语进行了明确、更新和增加，对“监查”“稽查”“检查”等术语的定义作出了区分；明确了“病例报告表”“标准操作规程”“试验用药品”等术语的定义。此外还涉及其他的一些修订，主要内容体现在以下7个方面：

（一）细化并明确了参与方责任

新增伦理委员会作为单独章节，明确其组成和运行、伦理审查、程序文件等要求。突出申办者主体责任，明确申办者是临床试验数据质量和可靠性的最终责任人，保护受试者和保障试验结果的真实性是申办者的两大职责。在第二章术语及其定义中更新了对“合同研究组织”的定义，将临床机构管理组织（SMO）的合法性确定下来，并明确合同研究组织应当实施质量保证和质量控制。研究者具有临床试验分工授权及监督职责。临床试验机构应当设立相应的内部管理部门，承担临床试验相应的管理工作。

（二）强化受试者保护

强调伦理委员会应当特别关注弱势受试者，审查受试者是否受到不正当影响，受理并处理受试者的相关诉求。申办者制定方案时明确保护受试者的关键环节和数据，制定监查计划应强调保护受试者权益。研究者应当关注受试者的其他疾病及合并用药，收到申办者提供的安全性信息后应考虑受试者的治疗是否需要调整等。

明确申办者应当建立临床试验的质量管理体系，基于风险进行质量管理，加强质量保证和质量控制，可以选择性建立独立数据监查委员会，开展基于风险评估的监查，在第二章也新增了对“独立的数据监查委员会”的定义。此外研究者应当监管所有研究人员执行试验方案，并实施临床试验质量管理，确保源数据真实可靠。

（四）优化安全性信息报告

明确了研究者、申办者在临床试验期间安全性信息报告的标准、路径以及要求。研究者向申办者书面报告所有严重不良事件。伦理委员会要求研究者及时报告所有可疑且非预期严重不良反应。申办者对收集到的各类安全性信息进行分析评估，将可疑且非预期严重不良反应快速报告给所有参加临床试验的相关方。

（五）规范新技术的应用

电子数据管理系统应当通过可靠的系统验证，保证试验数据的完整、准确、可靠。在第四章第二十五条（二）中新版GCP对电子病历系统的使用提出了要求，临床试验机构的信息化系统具备建立临床试验电子病历条件时，研究者应首选使用，相应的计算机化系统应当具有完善的权限管理和稽查轨迹，可以追溯至记录的创建者或者修改者，保障所采集的源数据可以溯源。此条明确了对于以患者为受试者的临床研究的医疗记录信息，应纳入单独病历和医院信息系统（HIS）两个系统中。

（六）参考国际临床监管经验

临床试验的实施应当遵守利益冲突回避原则；生物等效性试验的临床试验用药品应当进行抽样、保存等；在第二十三条（十三）中强调了病史记录中应该记录受试者知情同意的具体时间和人员，这也是之前没有法律法规明确提出过的要求；若违反试验方案或《药物临床试验质量管理规范》的问题严重时，申办者可追究相关人员的责任，并报告药品监督管理部门。

（七）体现卫生健康主管部门医疗管理的要求

伦理委员会的组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求；申办者应当向药品监管部门和卫生健康主管部门报告可疑且非预期严重不良反应。

二、我国2020版药物GCP中数据管理与统计分析相关内容

对于一个临床试验而言，保证数据及结果的科学、客观和可靠是非常重要的，而达到这个目的主要通过规范数据管理、试验设计和统计分析的过程来实现。除了以上提到的主要内容修订之外，2020版《药物临床试验质量管理规范》在相应章节对这三部分内容提出了要求，并作出强调。

（一）数据管理

对于数据管理，在新版《药物临床试验质量管理规范》第五章第三十六条对申办者试验管理、数据处理与记录保存的职责中进行了强调，包括：

（1）申办者应当选用有资质的人员监督临床试验的实施、数据处理、数据核对、统计分析和试验总结报告的撰写。

（2）申办者可以建立独立的数据监查委员会，以定期评价临床试验的进展情况，包括安全性数据和重要的有效性终点数据。独立的数据监查委员会可以建议申办者是否可以继续实施、修改或者停止正在实施的临床试验。独立的数据监查委员会应当有书面的工作流程，应当保存所有相关会议记录。

（3）申办者使用的电子数据管理系统，应当通过可靠的系统验证，符合预先设置的技术性能，以保证试验数据的完整、准确、可靠，并保证在整个试验过程中系统始终处于验证有效的状态。

（4）电子数据管理系统应当具有完整的使用标准操作规程，覆盖电子数据管理的设置、安装和使用；标准操作规程应当说明该系统的验证、功能测试、数据采集和处理、系统维护、系统安全性测试、变更控制、数据备份、恢复、系统的应急预案和软件报废；标准操作规程应当明确使用计算机化系统时，申办者、研究者和临床试验机构的职责。所有使用计算机化系统的人员应当经过培训。

（5）计算机化系统数据修改的方式应当预先规定，其修改过程应当完整记录，原数据（如保留电子数据稽查轨迹、数据轨迹和编辑轨迹）应当保留；电子数据的整合、内容和结构应当有明确规定，以确保电子数据的完整性；当计算机化系统出现变更时，如软件升级或者数据转移等，确保电子数据的完整性更为重要。若数据处理过程中发生数据转换，确保转换后的数据与原数据一致，和该数据转化过程的可见性。

（6）保证电子数据管理系统的安全性，未经授权的人员不能访问；保存被授权修改数据人员的名单；电子数据应当及时备份；盲法设计的临床试验，应当始终保持盲法状态，包括数据录入和处理。

（7）申办者应当使用受试者鉴认代码，鉴别每一位受试者所有临床试验数据。盲法试验揭盲以后，申办者应当及时把受试者的试验用药品情况书面告知研究者。

（8）申办者应当保存与申办者相关的临床试验数据，有些参加临床试验的相关单位获得的其他数据，也应当作为申办者的特定数据保留在临床试验必备文件内。

（9）申办者暂停或者提前终止实施中的临床试验，应当通知所有相关的研究者和临床试验机构和药品监督管理部门。

（10）试验数据所有权的转移，需符合相关法律法规的要求。

（11）申办者应当书面告知研究者和临床试验机构对试验记录保存的要求；当试验相关记录不再需要时，申办者也应当书面告知研究者和临床试验机构。

（二）试验设计

临床试验的科学性和试验数据的可靠性，主要取决于试验设计，关于试验设计的规范主要体现在第六章第六十一条，包括：

（1）明确临床试验的主要终点和次要终点。

（2）对照组选择的理由和试验设计的描述（如双盲、安慰剂对照、平行组设计），并对研究设计、流程和不同阶段以流程图形式表示。

（3）减少或者控制偏倚所采取的措施，包括随机化和盲法的方法和过程。采用单盲或者开放性试验需要说明理由和控制偏倚的措施。

（4）治疗方法、试验用药品的剂量、给药方案；试验用药品的剂型、包装、标签。

（5）受试者参与临床试验的预期时长和具体安排，包括随访等。

（6）受试者、部分临床试验及全部临床试验的“暂停试验标准”“终止试验标准”。

（7）试验用药品管理流程。

（8）盲底保存和揭盲的程序。

（9）明确何种试验数据可作为源数据直接记录在病例报告表中。

（三）统计部分

第六章试验方案的第六十八条中提出了关于统计部分的要求，包括：

（1）确定受试者样本量，并根据前期试验或者文献数据说明理由。

（2）显著性水平，如有调整说明考虑。

（3）说明主要评价指标的统计假设，包括原假设和备择假设，简要描述拟采用的具体统计方法和统计分析软件。若需要进行期中分析，应当说明理由、分析时点及操作规程。

（4）缺失数据、未用数据和不合逻辑数据的处理方法。

（5）明确偏离原定统计分析计划的修改程序。

（6）明确定义用于统计分析的受试者数据集，包括所有参加随机化的受试者、所有服用过试验用药品的受试者、所有符合入选的受试者和可用于临床试验结果评价的受试者。

三、我国2020版药物GCP与ICH GCP的区别

旧版《药物临床试验质量管理规范》出台之时我国还未加入ICH，也未成为其管理委员会成员，旧版规范虽在宗旨和基本原则上与ICH GCP一致，但在体例上仍存在差异。在加入ICH并成为管委会成员后，为了遵循和实施ICH相关指导原则，向国际标准看齐，新版的《药物临床试验质量管理规范》无论是在章节安排还是在具体内容要求上都与ICH GCP更为一致，尽管如此，我国GCP与ICH GCP仍存在一些区别，列举以下几点较为重要的加以说明：

（1）ICH GCP在术语中对于药品不良反应的定义进行了上市前药物和已上市药品的划分，上市后药品不良反应仅指“使用正常剂量的药品对人产生的有害和非预期反应”，而在我国GCP第二章术语及其定义中未对上市后药品出现的药品不良反应进行明确。

（2）新版《药物临床试验质量管理规范》的第三章伦理委员会中，对于伦理委员会的组成与备案与ICH GCP要求存在差异，不同于ICH GCP，我国GCP未明确写明其组成要求，只提及“伦理委员会的委员组成、备案管理应当符合卫生健康主管部门的要求”。具体要求细则可参考我国《药物临床试验伦理审查工作指导原则》和《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》中的相关条目规定。此外，对于伦理委员会保留伦理审查记录，中国GCP规定“所有记录应当至少保存至临床试验结束后5年”，而ICH GCP中则要求“保留全部试验相关记录至试验完成后至少3年”。

（3）在第四章第二十一条（五）中对生物等效性试验用药的留样做出了要求，规定研究者应当对生物等效性试验的临床试验用药品进行随机抽取留样。临床试验机构至少保存留样至药品上市后2年。临床试验机构可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存，但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方，而ICH E6（R2）中没有相关要求。

（4）我国GCP第四章第二十三条（十四）中单独强调了儿童受试者知情同意操作和执行的细则：儿童作为受试者，应当征得其监护人的知情同意并签署知情同意书。当儿童有能力做出同意参加临床试验的决定时，还应当征得其本人同意，如果儿童受试者本人不同意参加临床试验或者中途决定退出临床试验时，即使监护人已经同意参加或者愿意继续参加，也应当以儿童受试者本人的决定为准，除非在严重或者危及生命疾病的治疗性临床试验中，研究者、其监护人认为儿童受试者若不参加研究其生命会受到危害，这时其监护人的同意即可使患儿继续参与研究。在临床试验过程中，儿童受试者达到了签署知情同意的条件，则需要由本人签署知情同意之后方可继续实施。

另一处我国与ICH GCP的不同之处在于：在我国GCP第五章第三十七条（二）中增加了生物样本的采集与处理相关操作标准：临床试验中采集标本的管理、检测、运输和储存应当保证质量。禁止实施与伦理委员会同意的试验方案无关的生物样本检测（如基因等）。临床试验结束后，剩余标本的继续保存或者将来可能被使用等情况，应当由受试者签署知情同意书，并说明保存的时间和数据的保密性问题，以及在何种情况下数据和样本可以和其他研究者共享等；同时本章第三十九条（四）提到了“申办者应当免费向受试者提供试验用药品，支付与临床试验相关的医学检测费用”，这也是ICH E6（R2）中未提到的。