第一章 血液病药物临床试验的设计与要求
第一节 血液病药物临床试验的基本内容
血液病在人类的疾病谱中一直占据着重要地位，大致可分为良性疾病及恶性疾病。因血液系统恶性疾病具有难治、易复发的特点，其治疗疗程长，过程痛苦，传统治疗方法治愈的概率较低，给患者及家庭带来了身体、精神及经济上的巨大压力，因此，血液系统恶性疾病一直是基础及临床研究的热点问题。
血液病学是一门基础医学与临床医学紧密相结合的医学学科。近年来，得益于免疫学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等基础学科的进步，血液学及其相关学科发展日新月异。这些学科与血液病学相互渗透，使血液病的诊断及治疗也发生了突飞猛进的进展，各种新的诊断及治疗技术不断涌现，给很多血液病患者带来了新的希望：目前已能够治愈约70%的儿童急性白血病，能治愈约95%的成人急性早幼粒细胞白血病，多发性骨髓瘤患者的生存期得到了极大的延长等等。根据2019年全球新药研发报告的数据，2019年在全球范围内共有56种新分子实体和生物药首次获批上市，其中恶性肿瘤相关药物13种，血液系统相关药物6种，可见血液病的新药研发力度较高。尽管血液病学已取得了如此多的进展，但仍然有很多患者面临着不确定的结果以及大大缩短的预期寿命，因此，世界范围内的研究人员仍在为开发治疗和预防血液病的药物而做着不懈努力。
临床试验按研发阶段分类，分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验；按研究目的分类，可分为临床药理学研究、探索性研究、确证性研究及上市后研究。
临床药理学研究的目的是：评价药物耐受性，明确并描述药动学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性。探索性研究的目的是：探索目标适应证后续研究的给药方案，为有效性和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础。确证性研究的目的是：确证有效性和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系。上市后研究的目的是：改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据。
临床试验的过程是一个不断评估和决策的过程，临床研发计划应随着研究结果做适当调整。在每个临床试验进行时，都应及时进行阶段性获益及风险评估，以决定终止或继续进行临床研发。明确缺乏有效性或存在明显安全性问题，临床试验应及时终止。如研究数据提示研究药物具备一定研发前景，临床试验应在已有研究数据支持的基础上，尽快向前推进。例如，临床有效性验证的研究结果可能提示需要进行更大样本量的人体药理学研究；或在某些情况下，根据临床试验初步结果，需要变更原来拟定的适应证。
一、临床药理学研究
临床药理学是研究药物与人体相互作用规律的一门学科，它以药理学和临床医学为基础，阐述药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK，简称药动学或药代动力学）、药物效应动力学（pharmacodynamics，PD，简称药效学）、不良反应的性质和机制及药物相互作用规律等，是药物临床试验的重要组成部分。
新药上市申请应有在临床药理学研究支持下对药物的安全性和有效性进行的评估。在不同临床试验阶段，临床药理学的研究任务和内容又各不相同。临床药理学研究一般在临床试验早期进行，也可根据药物研发需要在临床试验其他阶段进行。为减少疾病本身对结果判定的影响，临床药理学研究通常在健康志愿者中进行，具备非治疗性目的。但如抗肿瘤药物对健康人群可能有一定危害，只能在患者中进行研究。临床药理学研究大多采用随机、盲法、对照的试验设计，有些情况也可采用其他设计。
1.临床药理学研究的基本任务
在药物临床试验中，临床药理学研究的基本任务是应用符合法律法规和伦理要求的当前最佳科技手段，提供临床药理学和生物药剂学数据，支持药物在新药临床试验（investigational new drug，IND）申请和新药上市申请（new drug application，NDA）过程中的安全性和有效性评估。其研究内容包括药物对人体的效应（药效学和不良反应）、人体对药物的处置（药动学）、剂量-暴露量-效应关系、药物相互作用、特殊人群的临床药理学、药物基因组学、定量药理学与统计分析等。为便于叙述，以下将临床试验分为早期临床试验阶段（Ⅰ～Ⅱa期）和后期临床试验阶段（Ⅱb～Ⅳ期）。
2.早期临床试验的药理学研究
早期临床试验几乎全部是临床药理学相关研究。早期临床试验承接药物非临床研究（主要指毒理学实验、药动学实验和药效学实验）的结果，并将其转化到人体中开展耐受性、药动学和药效学试验。其主要目的在于：对非临床研究的动物实验结果进行概念验证，并分析人和动物的种属差异；初步评估药物在人体上的安全性和有效性，做出是否继续研发的决策；若继续研发，为后期临床试验优化出能够平衡获益和风险的剂量及给药方案。
（1）首次人体试验剂量的选择：
首次人体试验是创新药物研发过程中的重要内容之一。在物种差异尚未完全明确的情况下，本试验是安全性风险最高的临床试验，因而在试验设计和具体实施上要格外慎重。试验中，最大推荐起始剂量的具体算法可参考国内外相关指导原则；最大剂量根据动物毒性实验的结果或同类产品应用的剂量来确定，起码应相当于或略高于拟应用于临床的常用剂量的高限。
（2）耐受性试验：
人体耐受性试验，是为了确定人体最大药物耐受剂量，也可发现最初出现的不良反应。给药方式包括单剂量和多剂量给药。在进行人体耐受性试验前，应掌握两个方面的信息：非临床研究评价结论、研究药物或类似药物已有的临床研究及文献信息。上述信息对于估算人体试验的安全起始剂量、选择监测不良反应指标具有重大意义。
耐受性试验以非治疗为目的，常在健康志愿者或者某类患者中进行。从伦理学和科学性方面考虑，具有潜在毒性药物（如细胞毒类药物）的耐受性试验，通常选择患者作为研究对象。进行耐受性试验时，结合开展药动学研究进行，可以获得更多安全性方面的暴露量-效应关系信息。试验结果应包括受试者一般状况分析，如用药前后的症状、体征、实验室检查。试验要说明各剂量组各项观察指标结果、毒性反应结果及原因分析，最后得出结论，如耐受剂量、毒性反应。
耐受性试验起始剂量的确定，参考有关指导原则和相关方法（包括定量药理学方法等）。人体首次临床试验的最大推荐起始剂量（maximum recommended starting dose，MRSD），应是预期在人体不出现不良反应的剂量。以起始临床剂量给药时应避免在人体出现不良反应，同时选择的剂量应允许以合理的速度和梯度迅速达到耐受性试验的终止目标（如基于评价耐受性、药效学或药动学特点的判断指标）。
在人体耐受性试验前，应设定耐受性试验终止标准，即出现哪些不良事件或达到什么暴露浓度时，剂量递增试验应终止。设定终止标准时需考虑：在健康志愿者进行试验时，尽量不要给受试者带来健康危害。应根据药物拟定的目标适应证人群特点，确定终止试验的标准。另外，对于一些具有潜在高风险药物，还要特别关注来自动物实验的安全性数据与人体安全性间是否可能存在的种属差异。特别是对于生物制剂以及基于新机制、新靶点、新信号通路等研发的药物。
在药物首次用于人体时，一般应首先计算和确定MRSD，然后再进行该剂量的单次给药耐受性试验。对于存在潜在严重安全性风险的药物，应考虑到由于可参考的安全性数据有限，动物实验结果与人体之间可能存在差别等，首次人体耐受性试验应在少数个体中进行试验，如生物大分子药物。首例耐受性试验应从单个受试者开始，在得到了安全性数据后再决定进行以后的试验，以降低风险和保护受试者。
一般情况下，多次给药耐受性试验通常在单次耐受性试验获得结果后再开展，并且通常在获得了单次给药的人体药动学试验结果后进行。单次耐受性试验和单次药动学试验结果应能够指导多次给药耐受性试验的设计，如剂量选择及给药方式的确定、给药与进餐的关系、不良反应的性质和程度等。
许多情况下，在单次给药耐受性试验的同时可进行单次药动学研究，多次给药的药动学研究与多次给药的耐受性试验同时进行。耐受性试验属于临床早期的安全性探索试验，为获得更为可靠的研究结果，如果条件允许建议尽量采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计。
（3）临床药动学研究：
早期临床试验，通常在健康受试者中进行下列研究。①单次给药的药动学研究；②多次给药的药动学研究；③如果是口服制剂，需进行进食影响研究；④人体药物代谢物确证、生物转化、物质平衡、代谢物的药动学及生物活性等研究；⑤对于仅在人体中出现的代谢产物，或人体中代谢产物水平远高于已知或已进行评价的实验动物种属中的水平时，应考虑进行非临床安全性评价；⑥完善与药动学相关体外研究，如血浆蛋白结合率，药物代谢酶和转运体的表型、抑制和诱导等；⑦完善遗传多态性与药物基因组学相关体外研究。
目前在我国的临床药动学研究申报资料中，多数仅完成单次给药、多次给药和食物影响的研究。而上述第④～⑦项的研究或未进行，或不完善，希望引起申请人和研究机构的重视，并在今后的研究中予以加强。申请人应加大研究投入，研究机构应提升研究水平，审评部门也应逐步提高相关要求。
（4）临床药效学研究：
药效学研究可以是独立的试验，但更多采用药动学-药效学（PK-PD）结合模型进行研究，通常在Ⅰb、Ⅱa阶段选择在目标适应证患者中进行。因目标适应证患者的疾病状态可能对药物的药动学产生重要影响，通常同时进行目标适应证患者的药动学和药效学研究。研究项目包括单次给药和/或多次给药的PK-PD研究，也可进行群体药动学研究。
进行药效学研究时，需重点考虑所选择的效应终点（即临床终点或替代终点、生物标记物）的基础及测定方法。选择效应终点时，通常考虑以下因素：与疾病的发病机制和进程的相关性；与药物作用机制的相关性；检测方法的可行性。效应终点可以选择一个或多个，而多个效应终点可以提供更大的信息量。既可以选择有效性终点，也可以选择安全性终点。
（5）剂量-暴露量-效应关系：
剂量-暴露量-效应关系是确定药物安全性和有效性的关键，是探索确定剂量、剂型、给药途径、给药方案的依据。早期临床试验阶段，需统筹研究和考虑安全性、有效性方面的暴露量-效应关系，才能为后续的临床试验推荐出合理的剂量范围和给药方案。因此，暴露量-效应关系研究是早期临床试验药理研究的核心。
目前，剂量（含给药途径）与暴露量（血药浓度等药动学参数）间的关系（线性或非线性、长期给药时药动学参数随时间的变化等）研究技术已经比较成熟。药理效应（药效学参数）的大小和效应部位的药物浓度直接相关，而暴露量（药动学参数）通常依据的是血药浓度，所以暴露量-效应的关系比较复杂。与血药浓度相比，临床试验测量的药理效应发生时间通常是滞后的或者持续的，使得暴露量-效应存在偏移量。根据研究的目的和所做的测量，暴露量-效应的关系可以在稳态、不考虑随着时间延长暴露量-效应的波动的影响下获得，也可以探究给药间隔或者单次给药后不同时间的血药浓度和效应。
（6）分析方法的建立与验证：
分析方法建立时，应该考虑如下问题。①需要采集什么样的生物样本（如血液、尿液、粪便、泪液和其他特殊生物样本）？②要测定哪些成分（如原型药物、代谢物、生物标记物、药物抗体等）？③测定对象是游离药物、血浆蛋白结合药物，还是总药物？④选择什么分析方法（如色谱法、免疫法、微生物法以及相应的生物样本的处理方法等）？⑤内源性物质的基线扣除方法。
验证分析方法时要考察，选择性（和基质效应）；准确度、精密度；提取回收率；标准曲线（工作范围、浓度-响应关系及曲线拟合技术、质控样品）；灵敏度（定量下限）；重现性；稳定性；有时还要考察稀释因子和残留效应等。分析生物样本时，应制定质控计划和数据接受标准。每个分析批都要新建标准曲线，并合理穿插质控样品。部分样本要进行重复测定。分析实验室应该建立严格的质量管理体系和标准操作规程，确保分析方法和检测数据的重现性和真实性。
3.后期临床试验的药理学研究
在后期临床试验阶段，仍要继续进行临床药理学相关研究，包括特殊人群的临床药理学研究、药动学相互作用研究和药效学相互作用研究。其主要目的在于：研究内在因素（年龄、性别、疾病、遗传多态性等）和外在因素（药物、饮食、吸烟等）对暴露量（和/或效应）的影响；评价这些暴露量的变异对有效性或安全性的影响；根据所了解的暴露-效应关系和变异情况，针对每个因素调整剂量和给药方案。
（1）特殊人群的临床药理学研究：
特殊人群的内在因素通常会对药物的暴露和效应带来变异，这些变异又会影响药物的有效性和安全性。临床试验中，需要利用这些研究结果来调整针对特殊人群的剂量和给药方案，并形成说明书信息。主要按照相关指导原则进行以下特殊人群的研究：老人、儿童、肾功能损害、肝功能损害、药物基因组学相关人群，孕妇和哺乳期人群，对药物的有效性和安全性评价很重要的其他人群。
（2）药物相互作用研究：
患者的联合用药（中药、西药）或者生活习惯（饮食、吸烟和饮酒）等外在因素，通常会给药物的暴露量和效应带来变异。这些变异也会影响药物的有效性和安全性。临床试验中，通常需要进行药物相互作用研究，提出相应的剂量调整方案。通常考虑进行下列因素的临床相互作用研究：①有体外药动学相互作用研究基础的体内药动学相互作用研究，通常考虑药物是否是CYP酶的底物，代谢是否受遗传影响，药物是否是CYP酶的抑制剂和/或诱导剂，药物是否是P-糖蛋白转运体的底物和/或抑制剂，是否有其他的代谢/转运途径；②评估说明书中明确与其他药物合并用药，以及其他可能会给予目标患者人群的联合用药之间的药动学和药效学相互作用。
例如，PD-1/PD-L1抗体药物的临床药理学研究有以下关注要点：不同于传统的小分子化学药，PD-1/PD-L1抗体等治疗性蛋白药物大多通过静脉滴注给药，所以一般对药物吸收、生物利用度或食物影响等因素不做单独的试验考察，同时由于单抗药物降解代谢后变为小肽和氨基酸，在体内会进入体循环被其他蛋白再利用，所以临床药理学研究常规关注的质量平衡、药物代谢和排泄特征等问题对治疗性蛋白药物并不适用。上述单抗产品在FDA、EMA和PMDA申请注册时，对临床药理学研究主要回答了以下几方面的问题：临床剂量、给药方法选择，药物及其代谢物的PK特征及主要参数，量效关系，年龄、性别、体重、种族等内在因素的影响差异，免疫原性及对PK的影响等。
二、探索性研究
探索性研究指的是在临床前实验完成后，Ⅰ期临床试验之前开展的在少数人群中进行的试验，评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，又称为0期临床试验。这是从临床前实验过渡到Ⅰ期临床试验的中间环节，该研究对开发新药有重要意义，尤其是对于降低高昂的新药开发科研成本及经济成本具有重要意义。探索性研究通常需要对受试者进行严格筛选，以保证受试者人群的同质性，并对受试者进行严密监测。早期的探索性研究可采用多种研究设计，包括平行对照和自身对照。随后的临床试验通常是随机化和对照研究。
每一种新的研究总是有其独特的优势，当前国际上一个创新药物的开发耗时长、耗资巨大，尤其是抗肿瘤药物。目前肿瘤是世界疾病难题，相关药物研究进展缓慢，通过FDA批准的新药也越来越少，甚至处于萎缩状态，因此，探索性研究这种富有优势的新药研究模式得到了FDA的认可。这种探索性研究的最大优势在于在实验室实验后，通过该研究快速评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，从中确定最有研发价值的先导化合物进行Ⅰ期临床试验及后续的研发，从而加快研究，是一种高效、经济的研究模式，是新药创新性研究的趋势之一。另外，尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物实验结果的预测价值也非常有意义。
开展探索性研究应限制剂量和使用时间以及采用剂量逐步增加的研究方法，剂量设计应作为研究药效学终点，而非确定耐受性限量。人体药动学或分布图像临床研究则采用微剂量实验，要提供单剂量毒理学资料。微剂量定义：一般不大于100mg或小于1%的标准剂量。微剂量实验是为研究制品人体药动学或人体分布图像设计的，而不是用于产生药理反应，因此微剂量实验研究风险有限。而与低风险的微剂量实验比较，药理学相关剂量临床试验的每个候选制品的安全性都要评估。连续用药不超过7天，提供临床前安全数据（2周毒理学实验）相当重要。其对毒理学动物实验要求非常重视，这是安全实验的前提。药动学研究则依据药理学、毒理学等资料，采用从起始剂量逐步增量的方法。
早期探索性研究常采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量与效应关系。针对所探讨的适应证，后期探索性研究常采用公认的平行组剂量效应设计。探索性研究所使用的药物剂量，通常低于临床药理学研究所提示的最大耐受剂量，如果高于该剂量，应补充开展相应的临床药理学研究，以提供必要的数据支持。探索性研究的其他目的包括对可能在下一步临床研究中设定的研究终点、治疗方案（包括合并给药）和目标人群（如轻度、重度疾患比较）的评价，这些目的可通过亚组数据和多个研究终点分析来实现，其分析结果可用于进一步的探索性研究或确证性研究。
一般来说，探索性研究方案的选择是根据适应证特点，并结合前期研究结果，判断推荐给药方法是否科学合理。例如，在抗菌药物的探索性研究中，Ⅰ期临床试验根据体外药动学/药效学、抗菌谱、抗菌活性、最小抑菌浓度分布、杀菌模式、动物药动学、组织分布，以及健康人药动学作为临床剂量选择参考，比较不同给药方案对目标病原菌达到靶值的概率，Ⅱ期临床试验在目标人群中建立药动学/药效学模型，比较不同给药方案组合的达标概率。
三、确证性研究
确证性研究的目的在于为获得上市许可提供足够的证据，研究内容涉及剂量-效应关系的进一步确认，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药等情况的研究等。对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在本期进行，尽管此类研究可能开始于早期临床试验。确证性研究为完成药物使用指南提供了最后一份所需要的信息。
确证性研究把确定治疗获益作为试验的首要目的，是为了进一步确证探索性研究所得到的有关研究药物有效和安全的初步证据，其目的在于为获得上市许可提供足够的证据。
对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在确证性研究中进行，尽管此类研究可能开始于探索性研究。关于长期用药和老年人用药临床安全性数据的考虑，原CFDA发布的《药物临床试验的一般考虑指导原则》未予以阐述。确证性研究需要为完善药物说明书提供重要的临床信息。在确证性研究开展的同时可进行群体药动学研究、药物基因组学研究等。
进入确证性研究阶段意味着在探索性研究的基础上，对目标适应证的疗效进行确证。此时的研究在试验的设计、实施、分析、报告、评价等方面均已经有了探索性研究的基础，主要体现在：适应证目标人群、疗效和安全性主要观察指标、疗效评价标准、治疗指数和变异，以及可能影响疗效和安全性的重要因素、依从性和脱落率等方面。在确证性研究阶段应该充分考虑和利用已经在探索性研究中收集到的各类信息，降低试验的风险。
最常见的确证性研究采用平行组设计，而较少采用交叉、析因等研究类型。一般应该采用多中心试验，主要有两方面的理由：首先，多中心临床试验可以加快患者入选的速度，加快试验的进程，其次是多中心临床试验可以使入选对象具有更好的代表性，更接近于上市后的使用人群。
选择受试人群应考虑到研究阶段和适应证，确证性研究的入选人群不同于早期临床试验的入选人群，在早期试验中被研究的患者或健康志愿者的组群变异可以用严格的筛选标准限制在狭小范围内，但当研究向前推进到确证性研究阶段时，受试人群应扩大以反映目标人群。此时应该尽可能入选更宽范围的患者，包括不同年龄阶段、性别、不同严重程度、合并不同疾病、合并使用不同药物等人群。育龄期妇女在参加临床试验时通常应采用高度有效的避孕措施。对于男性志愿者，应考虑试验中药物暴露对其性伙伴或子代的危害。当危害存在时（如试验涉及有诱变效力或有生殖系统毒性的药物），试验应提供合适的避孕措施。
根据探索性研究的结果，选择合适的剂量进行研究，并在此期研究中确定药物对于适应证的量效关系。此期临床研究结束后，应该能为药品上市准备一份清晰的指导医患使用的用药方法，其中至少应该包括剂量范围和给药方法。
试验应选择适宜的对照组，包括安慰剂、无治疗对照、阳性对照或受试药物不同剂量组间的对照，对照品的选择取决于试验目的。确证性研究大多应该包含阳性药物对照，以比较新药与目前标准治疗的疗效和安全性。
对新药与现行标准治疗药之间的比较研究，可以观察到与现有药物相比，新药的相对疗效和特点，这种研究一定要采用合适的方法分析试验的敏感性。有多种办法可以帮助分析试验的敏感性，例如，在用于观察有效性的长期研究（也可了解长期用药的安全性）中，在给药末期可采用安慰剂对照的随机撤药研究以了解试验的敏感性，并评价可能的撤药反应。另一种办法为阳性药对照的长时间试验，在开始时即将患者随机分为三组进行治疗（试验药、阳性对照药和安慰剂），这种有安慰剂对照的试验也可支持试验敏感性，安慰剂组试验时间的长短要考虑伦理方面的问题。
试验规模受研究疾病、研究目的和研究终点的影响。样本大小的统计学评价应该根据治疗作用的预期量值、数据的变异度、指定的错误发生概率和对信息、人群子集或次要终点的期望。在一些条件下，确定药物的安全性需要较大的数据库。探索性研究的结果为此期临床试验样本量的计算提供了基本的数据。
研究终点是用于评价与药动学参数、药效学测定、药物疗效和安全性等药物作用有关的效应变量。主要终点应反映临床相关作用，并应根据研究的主要目的选择；次要终点评价药物其他作用，可以与主要终点相关或不相关。研究终点及其分析计划应在设计方案中预先特别指明。研究的终点因药物开发的不同阶段而不同，可以预期这些终点的量效关系可能是不同的。对于上市申报必须研究的终点的选择因具体情况而异。
替代终点是与临床重要结果相关的终点，但其本身并不是临床获益的衡量指标，合适的时候，替代终点可以作为主要终点（当替代终点极可能或已知可以合理地预测临床结果时）。应该根据探索性研究的结果确定合适的给药周期，对于观察长期给药的疗效和安全性的试验，应该根据主要的试验目的和需要获取的数据信息，决定合适的治疗周期。
确证性研究应该基本确定药物在受试人群中可以接受的安全性。不同的适应证可能需要不同的安全性数据库，应特别着重研究该药物由于作用机制而可能发生的潜在副作用或不良反应。对于危险性高的患者组——老年患者、肝肾功能不全患者等，应特别关注。一般而言，对于长期用药，通常需要1 500名患者（其中应该包括300～600名患者6个月，100名患者1年）的安全性数据。
对试验结果采用合适、正确的统计学方法进行分析，有助于试验结论的得出。针对不同的试验设计类型可以采用不同的分析集进行分析，其目的是偏倚达到最小，并控制Ⅰ类错误的增加。所选择的统计模型应能反映目前医学和统计学关于所分析的变量及试验设计的知识。
在不同试验中要注意结果的稳健性。一系列试验开始时，即采用疾病通用的诊断标准、共同定义的医学参数、共同的疗效判断标准、统一的实验室生物样本分析方法、统一的试验管理模式等，对于数据进行整合分析具有很重要的意义。
确证性研究要能为药物的获益/风险评估提供上市前的最后依据，不同严重程度的疾病，获益/风险平衡的掌握可能完全不同。在临床研究中监视和证明药品独特的作用机制、优良的剂型特点、依从性更好的给药途径和方法、与标准药物相比更好的疗效和/或安全性都将有助于评价研究药物的获益/风险比。在获益/风险评价中是否需要进行以临床终点（非替代终点）为目标的临床研究，需要根据不同的疾病和各适应证相关的临床研究技术指导原则要求进行。
四、上市后研究
上市后研究是指药品批准上市后所进行的临床试验，目的是扩大对上市药品有效性的了解，确认该药品在实际使用情况下对广泛人群的安全性。由于药品上市前临床试验的局限性，致使药品上市后研究成为不可或缺的研究方法之一。
根据研究目的，药品上市后研究可以分为两类：①监管部门要求的研究，用以描述所有依据法律法规等提出上市后研究的要求，包括必须进行的上市后安全性研究和注册批件中要求完成的研究内容；②自主实施的研究，除监管部门要求以外，申请人或第三方承诺或自行实施的研究。
上市后研究通常包括以下内容：附加的药物间相互作用、长期或大样本安全性、药物经济学，以及进一步支持药物用于许可的适应证的终点事件研究等（如死亡率/发病率的研究等）。
根据研究目的和内容，宜选择适当的研究模型或工具来开展相应工作。研究方法包括临床药理学研究、临床试验、观察性药物流行病学研究和荟萃分析等。不同的研究方法所得结果的价值不同，解决的问题也不同。
上市后研究的操作规范主要是保护参与临床试验的受试者的权利、安全和隐私，同时也是一套规范临床试验申办者和组织者责任的标准。
1.申办者要提供科学合理的临床试验方案，方案中要拟订各个试验环节的质量控制措施、数据管理程序和统计方案。
2.临床试验方案必须获得伦理委员会批准。
3.由于样本量的要求，上市后临床试验参与单位较多，要求参与临床试验机构的设施与条件应能满足临床试验的要求，所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力。
4.临床试验申办者或组织者应与所有临床试验机构签订书面合同。
5.申办者要对所有研究者进行试验前培训，内容包括：试验药品的相关信息、试验方案、临床试验管理规范等。
6.申办者要设置合格的、足够的临床试验监查员。
7.临床试验过程中出现不良反应应按《药品不良反应报告和监测管理办法》报告。
8.超过一年的临床试验应有年度报告。
9.临床试验的数据管理和统计要符合方案，必要时要接受核查。
10.数据管理应能把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，用适当的程序保证数据库的保密性；档案应妥善保存，原始报告要有可追溯性。