第三章 化学药品制剂研发中的药学评价
第一节 化学药品制剂研发中药学评价的意义与内容
一、化学药品制剂研发中药学评价的目的和意义
原料药必须制成适宜的制剂才能够临床应用，制剂研究开发的目的就是满足临床用药需求，实现临床用药时的安全、有效，同时保证产品的质量和稳定性。制剂研究包括剂型的选择、处方的开发、生产工艺的研究和验证等内容，如果剂型选择不合理，或者处方、工艺设计不合理，对产品的质量和稳定性会产生不良影响，更重要的是，会影响产品临床应用，甚至会影响产品的安全性、有效性。例如，某些对胃部有刺激性的药物，如果选择普通的胃溶型的口服固体制剂，则可能在实际应用时对胃部造成不良影响，进而影响临床用药的顺应性和安全性。所以，制剂研究在药物研究开发中占有非常重要的地位，化学药品制剂研发中的药学评价也是药物评价的核心内容之一，在一定程度上体现了药物研发的水平。
二、化学药品制剂研发中药学评价的内容和思路
（一）药品质量控制模式的发展
近年来，药品质量控制观念不断在更新发展，从“好的药品是检验出来的”发展为“好的药品是生产出来的”，进一步发展为“好的药品是设计出来的”。这种药品质量控制观念的演变，意味着无论是药品的研究开发，还是药品的监管，都需要将药品质量控制的控制点前移，从过去的单纯依赖终产品检验，前移到对药品生产过程的控制，再前移到产品的设计和研究阶段的控制。要从药品的研发设计阶段，就开始考虑最终产品的质量，从处方设计、工艺开发、工艺参数的确定、关键步骤的控制、物料的质控等各个环节，通过深入全面的研究，确定最合理的处方和工艺。
1.好的药品是检验出来的
即所谓“检验控制模式”，主要是指在固定生产工艺的前提下，按照事先拟定的质量标准进行最终产品的检验，检验合格则可放行，检验不合格则不可放行。这种模式的主要缺陷在于：第一，最终产品的检验，仅仅为一种事后行为，当产品质量检验不合格时，尽管该检验不合格的产品不会被放行，但是资源巨大浪费，对于生产企业来说，仍是直接的损失；第二，检验为抽样检验，当由于某种原因（如生产过程控制出现缺陷）造成同批次产品出现质量不均一的情况时，检验结果不能够完全反映全部产品的质量，此外，有一些检验项目，如无菌检查，属于概率检验的范畴，抽样样品检验结果一定程度上也不能完全代表全部产品。
2.好的药品是生产出来的
即所谓“生产控制模式”，这种模式下将药品质量控制的点进行了前移，通过生产过程的控制来获得好的产品。这种模式下首先需要保证药品的生产工艺经过了严格的验证，药品的生产需要在经过验证的工艺和生产过程控制要求下进行，然后再通过最终产品的检验，实现对产品质量的把控。这种控制模式通过控制影响产品质量的生产过程，显示对产品质量的控制。与前面的“检验控制模式”相比，有了巨大的进步。但是，“生产控制模式”仍存在局限性，并非能够解决所有影响产品质量的问题，最突出的一点就是，如果产品本身的剂型、处方、工艺等存在问题，即便是严格按照规定的处方工艺和生产过程控制要求来进行生产，仍无法解决产品本身所固有的问题。简单举例来说，一种对胃有刺激性的药物，按照常规胃溶型的普通片剂进行生产，即便是很好地按照处方工艺要求进行生产，最终产品在临床应用时，也可能会由于胃部刺激性而影响临床用药顺应性与安全性。
3.好的药品是设计出来的
即所谓“设计控制模式”，这种控制模式是将药品质量控制的支撑点前移至药品的设计开发阶段，强调对产品和生产工艺的理解和控制，根据预先制订好的目标，通过合理的设计，获得符合临床需求的、质量得到良好控制的产品。这种控制模式即所谓质量源于设计（quality by design，QbD）。这种控制模式不仅能够建立良好的产品质量和临床应用之间的关系，设计优化产品的处方和生产工艺，保证最终产品质量的可控性，还可以降低产品缺陷的产生，降低不合格产品产生的概率，降低投诉、召回等事件的发生。
根据这一控制模式，在药品的设计和研发的阶段，就需要通过全面的考虑和设计，确定目标产品和目标产品的质量控制要求，然后通过研究、筛选、优化，确定产品的处方和工艺，再根据生产控制模式的要求，进行生产和检验，最终获得符合临床需求的产品。
其实，上述三种控制模式并非截然分开，每一种控制模式的产生，均是基于当时对药品质量控制的理解和实践，对所遇到问题的探索和解决，这种控制模式的演变与我们对药品质量控制影响因素的认知逐步深入是密不可分的。
（二）化学药品制剂研发中药学评价的基本思路
化学药品制剂研发中药学评价的主要内容是评价所获得的制剂能否满足临床治疗需求，能否通过稳定可靠的生产工艺连续获得符合既定质量控制要求的产品。
基于上述药品质量控制模式的发展，化学药品药剂学研究和评价的思路也在不断丰富和发展，质量源于设计、目标产品质量概况、设计空间、实时放行、产品生命周期等概念正在被越来越多的制剂生产者、研究者、评价者所认知、应用和发展。
QbD是一个科学技术与质量风险管理相结合的系统性的研究方法，QbD的实施有三个重要的目标，其一，通过产品质量与临床应用之间关系的建立，设计、优化产品的处方和生产工艺，获得更符合临床需求、更有利于临床应用的产品。举例来说，对于儿童用药，需要结合儿童群体的生理和病理特征，关注给药途径和剂型，关注剂量准确性、给药便利性、用药顺应性等；对于在酸性条件下不稳定的化合物，可以设计制备肠溶片；对于吞咽困难的患者，可以设计口腔崩解片或者口溶膜等剂型。其二，通过QbD的实施，降低产品缺陷、不合格或者召回事件的发生，这一目标的实现是依靠一个可靠的产品设计和生产过程来实现的。对于产品和生产工艺的全面理解，有助于识别那些源于原料药、辅料、工艺和包装，而对制剂质量有影响的因素，从而进行更有针对性的良好的控制。其三，通过QbD对产品、对生产工艺的理解，能够更好地实施和管理已上市产品的变更，建立合理的控制策略，实现产品的全生命周期的管理。
目标产品质量概况（quality target product profile，QTPP）是指理论上可以达到的关于产品质量特性的前瞻性的概述，包括临床使用条件、给药途径、剂型和给药系统、产品的剂量和规格、产品的容器密闭系统、产品中有效成分的释放、影响药物体内过程的属性、药品在有效期内的质量标准等。具备这些质量属性，才能确保产品的质量，最终保证产品临床应用时的安全性和有效性。QTPP是QbD方法的一个基本要素，构成了制剂产品研究开发的设计基础。
设计空间（design space，DS）是指已经被证明具有质量保障作用的物料变化和工艺参数变化的多维组合和交互作用，在设计空间内的操作变化，不视为变更，而超出设计空间的操作，则应视为变更。
实时放行（real time release，RTR）是指根据工艺数据评价来确保中间产品和最终产品质量的能力，可以包括物料属性和工艺控制的有效结合。
产品生命周期（life cycle）是指一个产品从开始研发到上市，直至产品终止的所有阶段。以往通常将产品开发阶段的处方工艺研究开发作为研发内容，产品上市后的研究较少涉及，其实产品的研究开发贯穿于产品的整个生命周期。
以上概念在药物现代评价的思路、内容及方法中都将发挥重要作用。
（三）化学药品制剂研发中药学评价的主要内容
化学药品制剂研发中药学评价包括的内容较多，本章仅就化学药品剂型选择、处方研究、工艺研究、内包材选择等内容的评价进行讨论。其他的内容如稳定性和质量标准等，分别在本书的其他章节中介绍。