第一章　药物评价在药学科学中的作用

第一节　药物评价的发展

药物（drug/medicine）是指用于预防、诊断和治疗疾病，或有目的调节人体功能，提高生活质量，保持身体健康的物质。药物是一个广泛的概念，通常，因各国药物临床应用的管理措施与内容有异，又把满足政府管理部门的相关要求、允许应用于临床的药物称为药品。在我国，药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。在一般的表述中，药物与药品是通用的。药物是人类为了自身的繁衍生息，通过对自然的认识、探索和利用而发现和发展起来的。对药物的评价，就是人类对药物的发现和认识过程，它伴随着药物产生与发展的全过程，同时也构成了药学科学的基本内涵。

本书将“药物评价”（drug evaluation）作为一个专业名词，定义为：从多学科、多角度揭示药物特性，衡量其作用或价值，并伴随药物设计到药品应用的全过程和药品上市到撤市的全生命周期的系统工程。

一、药物评价技术的发展

原始社会，人类通过长期生活实践的不断尝试，从采集的天然物质中发现许多物质能够治疗疾病。“伏羲尝百药，制九针”“神农以赭鞭鞭百草，尽知其平毒寒温之性”“民有疾，未知药石，炎帝始草木之滋……尝一日而遇七十毒”“黄帝使岐伯尝味草木”等史料和传说，展示了人类最早以“尝试”方法寻找、筛选和认识药物的场景。随着药物知识的积累，辨识药物的方法逐渐增多，如《本草纲目》等早期医药典籍中记载的通过其生态、形态、性味、功能对药物进行真伪鉴别。但总的来说，当时人们对药物评价的手段原始而朴素，其评价的效率与科学性都十分有限。

公元前2世纪，炼丹术及炼金术的出现和发展，使人类对药物的认识与利用从天然发现扩展到人为炼制，是制药化学的萌芽。随着药物炼制方法的不断发展，人们学会利用一些简单的化学鉴别方法对炼制出的药物进行评价和确认。但由于对药物性质的认识有限、评价手段均十分简陋，服食丹药中毒时有发生。

国外情况与我国类似，18世纪以前，新药的评价方法基本上都是靠人体尝试，由经验积累而得。

19世纪，随着科学技术，尤其是化学学科的发展，人类开始运用近代科技手段从植物或天然产物中寻找和提取生物活性化合物。1805年，年轻的德国药物化学家F. W. A. Sertürner从阿片中分离得到纯吗啡碱，成为近代化学药物发展的一个里程碑。仅在1805—1835年的30年间，即有约30种重要的天然产物有效成分被分离出来，如：从金鸡纳树皮中获得了奎宁、从莨菪中获得了阿托品、从古柯树叶中得到可卡因等。与此同时，生物化学、生理学和药理学的发展，人们开始思考药物的化学结构与活性的关系，提出了“药效团”的概念，以此为指导，通过改造天然产物的化学结构，发展了作用相似、结构简单的合成药物。药物评价的发展逐渐进入微观水平，从药物的化学结构、构效关系方面着手，促进了新药的探索和发展。

19世纪中期到20世纪初，有机合成方法的进步，使化学合成药物成为药物研究开发的新手段。1898年Hoff mann发现乙酰水杨酸（阿司匹林）并将其用于解热镇痛；1910年Ehrlich合成胂凡纳明（606）治疗梅毒；此后，用化学合成方法在1926年发现了伯氨喹、在1932年发现了阿的平等合成抗疟药……

抗梅毒药物的研究过程，是利用病理模型筛选新药的最早实例。研究者发现合成染料有选择性地被组织吸收，可能具有杀死寄生虫和病原微生物而不影响哺乳动物细胞的特性，于是用螺旋体Treponema作感染兔子的病原建立感染模型，逐一试验所合成的化合物，得到了具有选择性的抗梅毒药物胂凡纳明。自此，利用病理模型筛选新药在很长时间成了新药发现的主要方法，并沿用至今。氯喹和伯氨喹是一个由国家、制药公司和科研机构联合进行药物筛选的著名实例，在第二次世界大战期间，为了寻找替代奎宁的抗疟药，有17个大学与商业实验室，以小鸡为实验动物建立了病理模型，对15 000多个化合物进行了大规模筛选，每个化合物的评价需用50~100只小鸡，最后获得了氯喹和伯氨喹两个优秀的抗疟药。

在此期间，先导化合物、筛选、活性基团、药物代谢等与实验药理学密切相关的内容被引入药物评价方法中，对化学合成工艺评价的指标也逐渐形成并完善起来，包括简捷的路线、高收率、低成本、原料易得性、反应简便可控性、绿色和安全等。但是，利用病理模型筛选新药的方法需要合成大量的化合物，耗用大量的实验动物，耗资巨大，筛选结果、筛选效率均受病理模型的建立与评价影响。

1928年，英国细菌学家本·弗莱明在研究葡萄球菌的实验中偶然发现并研究出了青霉素，开拓了从微生物中寻找药物的新纪元。用微生物发酵的方法，不仅使人类拥有了临床广泛应用的抗生素类药物，还可以得到其他类型的药物或药物开发研究的先导化合物，如洛伐他汀、辛伐他汀。洛伐他汀是从土曲霉素菌发酵液中分离获得，经过结构改造，又得到半合成的辛伐他汀，这两个药物口服后，很快水解成有活性的β-羟基酸代谢产物，后者为催化胆固醇合成的限速酶——羟甲戊二酰胺辅酶A还原酶的竞争性抑制剂，从而抑制了胆固醇的合成，成为临床常用的有效降血脂药物。胆囊收缩素拮抗剂地伐西匹（devazepide）的先导化合物阿司利辛（asperlicin）是从蒜曲霉素菌的代谢产物中发现的，为胆囊收缩素A（CCK-A）和胆囊收缩素B（CCK-B）受体的特异性非肽类拮抗剂。地伐西匹的活性比天然的阿司利辛强10 000倍。针对天然青霉素G的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的缺点，药物化学工作者对青霉素G进行结构改造而得到了一大类β-内酰胺类药物，是以现有药物作为基础寻找新药的典型实例。药物评价与筛选的内容和指标扩展到药物的抗菌谱、抗菌活性、酸稳定性、酶稳定性等。

定量构效关系（quantitative structure-activity relationship，QSAR）与定量构动关系（quantitative structure-pharmacokinetics relationship，QSPR），是指利用数学模型描述药物生物活性或药动学特征与结构间定量依赖关系的研究工作，其利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结构（包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构）与其生物效应（如药物的活性、毒性、药效学性质）或药动学参数之间的定量关系。QSAR与QSPR使药物开发研究由泛泛合成、普遍筛选的方法走上了科学与理性的道路。如今，基于三维定量构效关系（3D-QSAR）分析方法在合理药物设计中已经占越来越重要的地位。传统的QSAR与QSPR方法通常用于先导化合物的优化、提高化合物的活性、降低其毒性、提高生物利用度等。3D-QSAR则是基于药物-受体相互作用映射的方法，即使受体的三维结构不完全清楚，但从3D-QSAR模型也可以推测药物与受体相互作用的主要性质，可将其力场分布当作假想的受体，从而基于受体三维结构设计新的先导化合物。

组合化学最初是为了满足生物学家发展的高通量筛选技术对大量新化合物库的需要而产生的。它起源于R. B. Merrifield于1963年提出关于多肽固相合成的开创性工作，故在早期被称作同步多重合成、合成肽组合库，也被称为组合合成、组合库和自动合成法等。组合化学通过可靠的化学反应系统，同时、平行地合成成千上万个化合物，组成化合物样品库，这些化合物以混合物的形式附于固体载体上或以单个化合物的形式存在于样品株上。人们首次合成的样品库是多肽库和寡聚核苷酸库。组合化学自出现以来，已在药物先导化合物的发现中初见成效，已采用组合化学方法成功地合成了人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂。

高通量筛选（high throughput screening，HTS），是建立在分子或细胞水平实验方法基础上，以微型板为实验载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验数据，以计算机技术进行数据处理，同时对大量化合物进行筛选的方法。HTS由供筛选的大量化合物（即样品库）、分子或细胞水平的特异性筛选模型、高灵敏度检测系统、自动化操作系统及数据采集传输处理系统等5部分组成。HTS能显著缩短化合物筛选时间，扩大筛选范围，提供药物在分子或细胞水平作用机制的信息，因此，新药开发研究者对其寄予厚望。

伴随着计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新药开发研究新技术的产生与发展，药物评价内容、方法也发生了变化。在QSAR与QSPR研究中，需要对结构参数中理化参数计算方法、量化参数计算方法、拓扑参数计算方法进行评价，对药效学与药动学实验数据的合理性进行评价，对数学模型进行评价，对结果的预测准确度与重现性进行评价。对组合化学的化合物样品库评价时，首先就包含分子差异性，要求库中所含分子的品种多，以提高发现新先导化合物的成功率；其次是建库所用的化学试剂要易得、产率要高；最后也包括建库的合成工作的自动化程度等。在高通量筛选中，用于证明某种物质具有药理活性（生物活性、治疗作用）的实验方法被称为药物筛选模型（drug screeningmodel；drug screening assay method），药物筛选模型是新药开发研究中早期介入药物评价的典型实例，模型本身的建立与评价水平，直接影响新药开发研究水平与效率高低，因此，成为新药开发研究最重要条件之一。由于以离体器官、整体动物为主的传统筛选模型的筛选能力差、化合物用量大、费用高，因而，用于高通量药物筛选的模型主要是在细胞和分子水平上建立的细胞水平、分子水平筛选模型，观察的是药物对细胞和生物特定分子的相互作用。由于药物作用的过程是在微量条件下进行的，因此，要求这些模型必须具有快速、微量、费用低廉等特点，并有作用位点单一、能反映药物作用机制、便于药物构效关系研究等优点。此时，筛选模型的评价至少应以如下指标进行。①灵敏度：筛选模型的灵敏度包括两方面的含义，一是能够灵敏地反映样品在该模型上的作用；二是阳性对照与空白对照之间的差别或信噪比能够足以反映样品作用的水平。一般情况下，信噪比不应小于3。②特异性：高通量筛选模型要对药物作用具有特异的反应，才能表现出药物的作用，筛选模型的特异性包括药物作用的特异性和疾病相关的特异性。根据筛选结果可以说明药物的作用原理，证明药物发挥了特异性的作用。而疾病相关特异性则是指该模型确实能够反映某种疾病的病理过程。③可操作性：可操作性主要是指建立的筛选模型应符合高通量筛选的要求，在体外微量、可控条件下稳定地反映筛选结果，并可进行大规模实验。

细胞生物学的进展使更多的细胞可用于筛选，除正常细胞外，转基因细胞、病理细胞等被更多地用于药物筛选实验中。目前，多数生物活性物质都可通过转基因的方法由细胞表达，为新药筛选创造了便利条件。生物芯片技术是近年来发展的新技术，通过缩微技术，根据分子间特异性地相互作用的原理，将生命科学领域中不连续的分析过程集成于硅芯片或玻璃芯片表面的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、基因及其他生物组分的准确、快速、大信息量的检测。应用生物芯片进行药物筛选，能够在微小的芯片上获得大量的生物活性数据，尽管该项技术目前仍处于起步阶段，存在着许多需要解决的技术问题，但已经展现出潜在的强大优势，它必然会在未来的药物发现过程中起到重要作用，具有广阔的应用前景。

基于人与实验动物在遗传学、解剖学、生理病理及代谢等方面的相似性，应用动物模型开展临床前的药物评价，成为实现基础研究转化至临床应用的重要桥梁。但人与实验动物作为不同物种，也自然有许多不同，特别是其免疫系统存在明显差异，限制了某些人致病病原体的致病机制及抗感染/肿瘤微环境的相互作用等领域的研究，如HIV、登革热病毒、肝炎病毒、冠状病毒等感染人体病毒，小鼠却完全或非常不易感。通过将人源细胞移植至免疫缺陷小鼠体内，构建人源化免疫系统小鼠模型，使这类小鼠模型成为感染人病毒的易感模式动物，有助于建立人病毒病原体感染研究的小鼠模型。将肿瘤患者肿瘤组织移植免疫缺陷小鼠建立的PDX小鼠模型，是临床肿瘤精准治疗的重要策略与技术方法，然而，如何真实反映与评价人源免疫细胞与肿瘤微环境在抗肿瘤免疫治疗中发挥的作用，则需要建立更加有效的人免疫反应体系小鼠模型。比如，CAR-T和免疫检测点抑制剂的抗肿瘤作用是离不开相关免疫细胞的参与，构建含人源免疫细胞系统的人源化小鼠模型，对验证与评估抗肿瘤免疫治疗作用是至关重要的。近年来，人源化动物模型的构建成为临床前研究必不可少的强有力工具，已经成为研究基因功能与致病机制、建立人相关疾病模型和评价研发药物安全性与有效性不可取代的方法。早期的人源化动物模型，是应用免疫缺陷动物，移植人细胞或组织，使动物体内含人免疫系统的人源化动物模型。目前的人源化动物模型概念已扩展到应用基因编辑技术、导入人相关基因，或者应用无菌动物、移植人肠道微生物等方法实现。人源化动物模型的概念，也更新为通过移植或基因编辑技术方法，将人细胞组织、人基因或人肠道微生物导入动物体内，使动物体内含有人相关细胞或组织、基因或肠道微生物而构建的动物模型。

20世纪前半叶，药物发现以化学合成药物发现为主，被认为是化学合成药物发现时期。而进入20世纪60年代，化学合成难度日趋增大，加之当时“反应停”等药害事件的影响，药物化学合成方法进入发展的瓶颈阶段。改进研究方法，将药物的研究和开发建立在理性的、科学合理的基础上，关注细胞膜上的特殊蛋白靶、细胞内的核靶和多糖靶，并通过细胞内基因的修饰与表达调控成为新药发现与研究开发的新思路。由此药物发现进入了药物设计时期，并持续至今。

为了获得适宜开发的候选药物（drug candidate），药物设计的基础研究工作成为重点，包括以生命科学为基础的疾病和治疗靶点确定的基础研究；预测药物有效性和市场适应性的可行性分析研究；与药效学有关的化合物体内和体外生物活性检测模型和方法学的建立与应用；药物的药动学和安全性评价与研究；先导化合物的设计与优化等实验室研究工作。现代生理学与生物化学的研究，明确了一些酶的底物、天然的受体激动剂、神经递质等，还阐明了一些酶或受体的立体结构，为药物设计提供了基础。新药的发现与开发研究开始集中在作用于细胞膜上的酶靶和受体靶。由于被筛选化合物对酶与受体的影响，均表现为体内生理、生化过程的改变，因此，测定生理、生化指标的改变、先导化合物结构特征及其理化特性的表征均成为药物评价的重要内容。医学、化学、生物学在药物研究开发中的结合与利用，使药物的评价和筛选从整体上达到了分子水平。靶点识别（target identification）是指寻找特定疾病的有关靶点，一方面可通过基因组学、蛋白组学和其他靶点识别技术发现靶点；另一方面从疾病入手，通过疾病现象的表型变化识别出相关基因（称为正向识别），之后，通过改变靶点的表达来观测疾病相关信息的变化，找到起决定作用的基因（称作逆向识别）。以受体蛋白质靶点识别的通常思路为例，首先从人类基因开始，基于基因的功能和调控网络，参照成药性基因家族的基因序列，通过化学基因组学和蛋白质结晶学，测定靶点蛋白质的氨基酸顺序，运用分子识别的生物物理学方法，探究适合小分子配体的结合“口袋”（化学空间）是否有合适的物理化学性质和分子间相互作用交叉关系，此时，结合能和能垒作为预测靶点成药性的主要评价指标。在此后的靶点确证（target validation）中，以化学小分子探针研究信号转导，实时监测复杂生物体系中信号转导过程，研究细胞活化、增殖、分化和凋亡等各种细胞命运活动的作用机制，成为确定与疾病相关的靶点、重要标记物和先导化合物的重要研究手段。基因组学（genomics）、功能基因组学（functional genomics）、蛋白质组学（proteomics）、代谢组学（metabolomics/metabonomics）、分子生物学（molecular biology）、生物信息学（bioinformatics）、结构生物学（structural biology）、系统生物学（system biology）、表观遗传学（epigenetics）和RNA干扰（RNA interference，RNAi）等多种相关理论、方法和技术的综合运用成为靶点确证的重要基础。

在人们通过分子水平的药物设计评价和筛选新药的同时，20世纪50年代后期，开始形成以化学和物理化学理论进行制剂设计和工艺设计的方向，并通过药物的化学标准及理化性状对药物制剂内在与外在质量进行评价。20世纪60年代后，生物药剂学、药动学、药效学、临床药理学、生物统计学的发展和渗入，人们认识到药物体内过程与药物效应有密切关系，而药物的剂型因素对药物体内过程的影响至关重要，促使从药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄（absorption、distribution、metabolism、excretion，ADME）过程及其与机体和疾病的关系来设计和评价制剂及药品质量。20世纪90年代以来，分子药剂学、分子药理学、细胞信息学与调控学、药物分子设计学、系统工程学等学科及相关新技术的发展，进一步推动药物制剂评价向分子水平和细胞水平发展，结合器官、组织和细胞的生理特点与药物分子的关系，探索剂型的结构与其功能的关系，有目的地解决制剂对病灶、细胞的有效传递和主动传递问题。纳米给药系统因其对药物体内过程、释药速度的调节，成为具有巨大发展前景的新型给药系统，但其基础理论、材料、生产工艺、质量评价体系等均不完善，特别是纳米制剂的体内过程及生物机制揭示不清，纳米毒理学、纳米药动学、纳米药物结构优化和功能测定都亟须具备高通量和高内涵性能的新型细胞水平研究工具。量化成像分析流式细胞仪以其高通量的数据获取能力和量化成像分析能力受到业内的重视。利用流式细胞检测技术，研究人员可以分析成千上万个细胞，获得每个细胞的散射光信号和荧光信号，从而得到细胞群体的各种统计数据，但是传统的流式细胞检测技术获得的细胞信息相对有限，只是散点图上的一个点，而不是真实的细胞图像，缺乏细胞形态学、细胞结构及亚细胞水平信号分布的相关信息。为了获得细胞图像，还须使用显微镜进行观察，但显微镜能够观察的细胞数量是非常有限的，很难提供细胞群体的量化与统计数据。近年来，Amnis量化成像技术将流式细胞技术与荧光显微成像技术结合于一体，成为既能提供细胞群的统计数据，又可以获得单个细胞的图像，从而提供了细胞形态学、细胞结构和亚细胞信号分布完整信息的新技术，在纳米制剂体内过程评价中发挥重要作用。

在药物分析领域，随着分析化学与药理学、分子生物学等学科的不断融合以及药物分析新技术与方法的不断发现、发明和计算机技术的应用，检验与评价药物及制剂质量的药品标准从早期的以外观性状检查为主，发展为包括系统的性状检查、化学或色谱鉴别、杂质鉴定、含量测定等在内的药品质量标准体系，并随着药物分析技术与手段的日新月异而日趋完善。体内药物分析的发展，使通过对生物样品中的药物及其代谢产物的检测了解药物在体内的ADME过程，研究药物的生物利用度及作用机制，进而确保用药的安全、有效。目前，药物分析不再局限于药品质量检验，药物分析评价的内容已经由单纯的成分分析发展到开始关注药物活性分析、代谢分析、DNA分析、组学分析等；药物分析评价的技术与方法已从单纯的化学分析、光谱分析发展到色谱分离分析及多种技术的联用；随着在体采样技术及基质辅助激光解吸离子化质谱（MALDI-MS）、亲和色谱（AC）、毛细管电泳及毛细管电色谱（CEC）、成像技术、微流控芯片技术、各种化学和生物传感器技术等药物分析新技术与新手段的应用，21世纪药物分析评价的发展趋势，也将表现为分子水平的DNA序列分析、复杂系统的组学分析、模式识别技术以及各种脱线或在线分离分析技术方面。

新药临床评价在临床试验设计的随机、对照、盲法和重复四大基本原则指导下，采用随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行，至今仍是推荐的常用方法。1992年产生的循证医学（evidence-based medicine，EBM），改变了以往“根据基础研究结果、动物实验的结果、个人临床经验和零散的研究报告等证据资料制订治疗方案”的传统医疗模式，其核心思想就是谨慎地、明确地、明智地应用当前最佳证据，对个体患者医疗做出决策。EBM方法和理念在药学领域的实践和应用，形成了循证药学（evidence-based pharmacy，EBP）。循证药学是通过原始证据（primary evidence）研究和二次证据（secondary research evidence）研究，产生评价药物的安全性、有效性、经济性等特征的循证证据，并据此开展药学实践活动的药学新学科。由此，系统评价（systematic review，SR）等循证方法也成为药物临床评价的常规方法。2016年12月，美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）（以下简称“法案”）最终版本，法案中关于利用“真实世界证据”取代传统临床试验进行扩大适应证的批准引起了广泛的关注，对药物临床评价将产生影响。真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。虽然真实世界研究有良好的愿望，但是也面临着诸多的难题与挑战，如医疗大数据的获得方式、管理方式、结果的标准化及研究方法。2020年1月7日，我国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）发布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，为工业界利用真实世界证据支持药物研发提供了科学可行的指导意见；针对目前真实世界数据普遍存在数据的记录、采集、存储等流程缺乏严格的质量控制、数据不完整、数据标准和数据模型不统一等问题，2021年8月3日，NMPA药品审评中心（Center for Drug Evaluation，CDE）发出了公开征求《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》意见的通知。可以预期的是，建立大规模研究网络，构建计算化的模型，实现数据的实时化、标准化和格式化……基于真实世界数据（real world data，RWD），开展真实世界研究（real world research/study，RWR/RWS），获得真实世界证据（real world evidence，RWE）将为我们充分利用医疗资源，客观评价药物的安全性与有效性提供更多有益的信息。此外，模型引导的药物研发（model informed drug development，MIDD）理念、定量药理学（pharmacometrics，PM）方法和药物基因组学（pharmacogenomics）方法在药物临床评价中逐渐引入，都将丰富药物临床评价的内容、思路和方法。

二、药物评价的法制化发展

在化学药物大量出现之前，一种物质是否可以作为药物使用，其安全性、有效性往往由医师或药师根据实践经验或简单的试验确定。20世纪以来，随着化学药物研究开发热潮的出现，化学药物大量上市，药害事件也随之不断出现，使人们真正意识到药物的安全性问题，也使人们关注的重点不再仅限于新药的疗效及药物本身的理化性质，对药物上市前的安全性评价及上市后疗效及安全性的再评价的法制化管理，成为20世纪以后推动药物评价发展，确保药品质量的重要手段。

近几年，我国相继实施了药品上市许可持有人制度试点、仿制药质量和疗效一致性评价、临床试验数据自查核查、医疗器械分类调整等改革举措，为药物评价工作提出了新的要求，也创造了良好的药物评价研究环境。继2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》之后，2017年10月8日，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，表明国家下大力气运用法治思维和法治方式推进改革，加快完善药品监管体制的决心，营造了鼓励创新的政策环境，为推进医药产业转入创新驱动发展轨道，鼓励新药研发和提升仿制药质量疗效的药品研发提供了良好的政策环境，对我国药物评价创新发展具有里程碑意义。

（一）药品注册法律法规的建立和完善

1906年，美国国会通过并颁布了第一部综合性药品管理法律《食品、药品和化妆品法》（Food，Drug and Cosmetic Act，FDCA），又称《纯净食品药品法案》（Pure Food and Drugs Act），民间也叫作“韦利法案”。主要是针对各州间药品贸易中禁止掺假和贴假标签的规定，但基本上没有药品注册管理的规定。1937年美国发生了“磺胺酏剂”事件，造成107人死亡，助推了对药品安全的立法需求，为此，美国国会于1938年对FDCA进行修订，要求药品上市必须向美国食品药品管理局（FDA）提供新药安全性证明。1961年，发生了震惊世界的“反应停”事件，美国虽未波及，但公众反应强烈。1962年，再次对FDCA进行修订（Kefauver-Harris修正案），规定任何一种药品上市前，除安全性证明外，还必须向FDA提供充分的有效性证明。这一再修订案非常严密而烦琐，新药上市要经过严格而又漫长的审批，激起美国新药研制单位和药厂的强烈不满，也使许多新药流传到国外注册上市，于是1980年，美国国会又重新修订FDCA，对不合理部分进行修订和补充。1984年，美国颁布《药品价格竞争与专利期补偿法》，大量仿制药上市，但不断出现仿制药欺诈与质量问题。为加强上市后药品的监督管理，美国制定了一系列上市后药品评价的相关法规、规范，如《FDA修正案》（Food and Drug Administration Amendments Act，FDAAA）赋予美国FDA要求生产者进行上市后药品安全研究和临床试验的权利。2007年颁布的FDAAA要求FDA对上市后的药品进行研究，并且有权利限制危险系数高的药品上市销售。2012年，美国又出台《FDA安全与创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA），进一步加强药品再评价工作。美国历版《食品、药品和化妆品法》关于药品注册修订情况见表1-1。

“反应停”事件的发生给新药研发管理敲响警钟，促使各国政府将新药审批注册纳入了法制化管理轨道。许多国家修订或制定了药品管理法律，将新药注册规定列入法律条文，制定了有关新药注册的单行法律法规，明确了申请者必须提交的研究资料，并制定了各项试验研究指南，药品不良反应监测和报告制度，对上市前新药的安全性评价做出严格和严密的规定，对药品上市后的不良反应或不良事件进行监测和处理。

（二）《药物非临床研究质量管理规范》的制定与实施

除药品注册法规体系的完善外，各国及国际社会也积极建立起科学完善的药品评价体系。

20世纪60年代“反应停”等药害事件后，人们对新药的安全性日益重视。1972年，新西兰在《实验室注册法》中最先提出药物非临床研究质量管理规范这一概念。1973年，丹麦提出了《国家实验室理事会法案》。1974年，美国FDA对制药公司、研究机构、大学中的新药临床前毒性试验情况进行了全面深入的调查，美国制药业协会（American Pharmaceutical Manufacturers Association，APMS）于1975年着手制定了《药物非临床研究质量管理规范》（good laboratory practice for non-clinical laboratory studies，GLP），1976年FDA将GLP纳入法规管理。1979年美国国会通过GLP，收载于联邦法规汇编，1984年进行了修订完善。FDA负责对安全性评价的实验机构进行认证，新药临床前毒性试验研究必须在经认证的GLP实验机构进行，否则不予受理注册申请。

GLP的颁布引起许多国家的重视和效仿。1974年，经济合作与发展组织（OECD）16个成员国和6个国际组织代表在瑞典斯德哥尔摩成立了专家组，1980年3月公布了OECD的GLP准则。1978年日本厚生省成立GLP研讨会，1982年3月公布了GLP准则，1983年4月生效。瑞士于1983年7月发布了GLP，瑞典于1985年12月发布GLP，挪威于1988年9月发布了GLP。GLP成为国与国之间相互认可新药的一种规范，也成为加强新药研究开发方面的国际合作的有效手段。

很长一段时间，我国新药研究在药学研究、药理学研究、毒理学研究、临床评价等研究环节，均缺乏规范化的管理，缺乏严格的评价内容与评价标准，在此基础上创制出的新药也难以得到国际上的认可，难以进入国际市场。我国于1994年发布GLP试行规范，试行几年后，于2003年6月发布了我国的GLP，并于2003年9月1日起施行。为满足我国药物非临床安全性评价研究发展的需要，参考国际通行做法，原CFDA（现NMPA）组织了对2003年版的GLP的修订，于2016年8月向社会公开征求意见，新的GLP于2017年7月公布，自2017年9月1日起施行。新版GLP为申请药品注册而进行的药物非临床安全性评价研究的相关活动提供了新的必须遵守的规范，并要求以注册为目的的药物代谢、生物样本分析等其他药物临床前相关研究工作，参照新版GLP执行。在2019年12月1日施行的新版《中华人民共和国药品管理法》中，明确要求从事药品研制活动，应当遵守GLP，保证药品研制全过程持续符合法定要求。2020年7月1日开始施行的《药品注册管理办法》再次明确要求“药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范”。

GLP实施的目的在于提高药物非临床研究质量，确定试验资料的真实性、完整性和可靠性，保证用药安全，并评价被试验物对人类健康和环境的潜在危险。GLP也成为国家之间相互承认试验数据的基础，为避免产生技术上的贸易障碍创造了条件。各国GLP的适用范围有所不同，如美国FDA规定GLP适用于食品和色素添加剂、动物饲料添加剂、人用和兽用药、人用医疗器械、生物制品和医用电子产品等的安全性评价研究。OECD认为GLP特别适用于“评价对人类健康影响的毒理学试验；评价对环境影响的生态毒理学试验；评价环境中化学物质转移、生物降解作用和生物蓄积作用等生态学试验。包括工业化学物质、药品、化妆品、食品添加剂、杀虫剂等”。我国和日本的GLP则适用各种人用药物的安全性评价研究。GLP的内容可分为软件和硬件两方面的规定。软件规定主要包括：试验机构的组织及人员资格的规定；设置质量保证部门；制定试验的标准操作规程（standard operation procedure，SOP）；供试物、对照物取样规定；制订试验计划、方案及实施的规定；试验报告及记录保存的规定等。硬件规定主要包括设施及设备的规定，如动物饲养、用品供给、取样设施、资料保管设施、试验操作区域等。

（三）《药物临床试验质量管理规范》的制定与实施

第二次世界大战前，各制药公司生产的药物可以自由销售，对临床试验没有正式的官方要求和规定。1962年，美国FDA要求新药上市前需要进行对照研究。1963年，英国政府规定在新药进入临床研究之前以及新药投产上市之前，都需要得到官方批准。20世纪60年代后，一些发达国家开始注意到一些新药研发的临床试验管理中的问题，在1964年第18届世界医疗协会（World Medical Association）上，发表了《赫尔辛基宣言》，该宣言声明医生的首要职责是保护受试者的生命和健康。1968年，WHO提出“药物临床评价原则”，1975年又提出“人用药物评价的指导原则”。同时，美国FDA在发现了临床试验中欺骗行为的证据后，于20世纪70年代末颁布了《药物临床试验质量管理规范》（good clinical practice，GCP）。GCP规定临床试验应取得伦理委员会的批准并获得受试者知情同意。20世纪80年代FDA又修订了新药审评规定，并以法律形式在美国加以实施。此后，欧共体亦在1990年制定了“医药产品的临床试验”管理规范。在随后的几年中，英国、法国、北欧、日本、加拿大、澳大利亚和韩国先后制定并颁布了各自的GCP。1993年WHO也颁布了GCP指南，希望能成为各成员国共同遵守的标准。1996年人用药品注册技术要求国际协调会（ICH，现更名为人用药品技术要求国际协调理事会）GCP指导原则定稿并于1997年被加入美国联邦注册法，FDA希望所有在美国之外进行的用于支持药品上市申请的临床试验，均需按照ICH-GCP原则进行。同年日本开始施行ICH-GCP，欧洲药品注册机构亦于1997年要求所有在欧洲为药品注册上市为目的进行的临床试验，均需按照ICH-GCP进行。自此以后，药品临床试验管理国际统一标准逐步形成。我国于1999年发布《药品临床试验质量管理规范（试行）》。现行的GCP从2003年9月1日起施行。2016年12月，原CFDA对2003年版《药物临床试验质量管理规范》进行了修订，起草了《药物临床试验质量管理规范（修订稿）》，并向社会公开征求意见。2018年7月，为了落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中的创新要求，并兼顾与药品注册相关规定的内容衔接，再次发布《药物临床试验质量管理规范（修订草案征求意见稿）》。2020年4月26日，国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会联合发布了新版《药物临床试验质量管理规范》，中国新版GCP于2020年7月1日起正式实施，这是中国的药品注册进入全球化时代的重要一步，同时也对药品产业链提出更高的规范性要求。我国公布实施的GCP是我国关于药品临床研究的行政规章。在2019年12月1日施行的新版《中华人民共和国药品管理法》中，明确要求从事药品研制活动，应当遵守药物临床试验质量管理规范，保证药品研制全过程持续符合法定要求。2020年7月1日开始施行的《药品注册管理办法》再次明确要求“药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案；药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范”。

GCP是药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察、稽查、记录、分析、总结和报告。其目的是保证药物临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全。GCP适用于药物临床研究，凡药品进行各期临床试验，包括人体生物利用度或生物等效性试验，均需遵照执行。GCP要求所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害。进行药物临床试验必须有充分的科学依据。药物在准备进行人体试验前，必须周密考察该试验的目的、要解决的问题、预期的治疗结果及可能产生的危害，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理标准。临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供该试验药品的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。受试者权益保障的主要措施是伦理委员会与知情同意书。另外，各国GCP中均对研究者、申办者、监视员的资格要求与职责，临床试验场所、实施的条件与要求，试验药品的质量与供应、管理，试验方案，记录与报告，统计分析与数据处理等提出标准化要求。

（四）ICH与ICH指导原则

为协调不同国家之间人用药品注册技术规定方面的差异，1990年，由欧共体、日本和美国三方六个单位组成（欧共体欧洲联盟、欧洲制药工会协会联合会、日本厚生省、日本制药工业协会、美国FDA、美国药物研究和生产联合会）共同发起建立了“人用药品注册技术要求国际协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）”，WHO、加拿大卫生保健局、欧洲自由贸易区作为观察员与会，国际制药工业协会联合会（International Federation of Pharmaceutical Manufacture Associations，IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参加协调会议。ICH总部设在日内瓦IFPMA总部，自1991年成立召开第一次大会以来，每两年开一次会。ICH的目的在于为药品研究开发、审批上市制定一个统一的国际性指导标准，以保证新药的质量、安全性和有效性，并能更好地利用资源，减少浪费、避免重复，加快新药在世界范围内的开发应用。ICH的任务是：①为药品管理部门和制药公司对药品注册技术要求有分歧时提供一个建设性对话场所；②在保证安全的前提下，合理的修订新的技术要求和研究开发程序，以节省人力、动物和资源；③对新的注册技术规程和要求的解释及应用，创造切实可行的途径，使药品管理部门和制药公司达成共识。ICH的资料除参加国家使用外，也向世界公布，供各国药政部门参考。ICH的论题分为药品质量（quality）、安全性（非临床，safety）和有效性（临床，efficacy）三大部分，截至2023年9月，共制定有效性指导原则21大类（39份），质量指导原则14大类（58份），安全性指导原则12大类（21份）和多学科指导原则15大类（33份），其中包括ICH的介绍与快速报告定义和标准、临床试验报告内容与格式等。目前，全球范围的多中心临床试验，尤其是多国多中心临床试验基本以ICH和WHO的各项指导原则为标准。由于ICH参加国的制药工业约占世界80%，新药研究开发经费约占世界90%，并集中了一批国际上有经验的审评和研究开发专家，使ICH制定的指导原则被越来越多的国家和企业采用。ICH对规范新药研究开发行为，保证新药安全、有效发挥着积极作用。2017年6月14日，我国原CFDA（现NMPA）正式成为ICH成员。CFDA（现NMPA）加入ICH，意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，并积极参与规则制定，促使我国药物评价的内容、方法及标准不断提升，以此推动我国药物评价工作的国际化。

（五）药品监管科学研究

监管科学，最初用于描述某机构制定法规所依据的科学和方法论。药品监管科学全球尚未有统一的定义。FDA的官方定义为监管科学是一门评估所监管产品的安全性、有效性、质量及性能的新工具、新标准或新方法的科学。欧洲药品管理局（EMA）则认为监管科学是适用于评估医药产品质量、安全性和有效性的一系列科学学科，并在药物全生命周期内为监管决策提供信息。近年来，以FDA为代表的药监机构开始着手于药品监管科学的探索与研究。特别是FDA发现新兴的生物技术药物从非临床研究到临床试验再到批准上市的过程，需要研发先进方法、技术、工具及政策，以监管科学研究结果为依据，形成科学监管所需要的法律法规，需要用科学的方法研究药品监管政策的合理性。从2004年开始，FDA以“关键路径报告”倡议形式，努力使医用产品的研发、审评和生产过程转换成一种更加科学的方式，到2010年2月，首次用“公共卫生的高级监管科学”的报告形式，提出了监管科学的基本架构。2011年在美国基弗森举办第一届全球监管科学峰会，此后每年一届，每届全球峰会均有来自各国药监官员、制药界专家和学术机构三方面专家参加。2017年中国工程院启动了“监管科学战略发展咨询项目”，于2018年完成该重大咨询项目。工程院所形成的咨询报告推动我国药品监督管理局2019年监管科学行动计划的实施。自2019年以来，我国药品监管科学行动计划确定的9大重点研究项目陆续结出硕果，推进了我国医药科学监管的发展和医药产业的高质量发展。

三、药物评价与药学学科的发展

药物评价的发展是伴随着社会发展与科学技术进步而不断趋于完善的过程，与人们对药物的认识水平密切相关。药学科学的发展历史，就是追求获得与时代发展相适应的最佳药物评价内容、评价指标与评价方法的过程。药学学科的理论体系和知识体系正是随着药物评价的不断深入而逐渐形成、发展并丰富起来的。同样，药学学科的不断发展，也给药物评价带来了新的理论、新的思路和新的方法，推动了药物评价技术和手段的不断进步。

（一）药理学与药物评价

作为研究药物在生物体内的作用、规律和机制的学科，药理学（pharmacology）利用医学基础理论与药学基础理论，阐明药物对机体（包括病原体）的作用、作用规律和作用机制，在其研究过程中，利用的生物体包括整体实验动物、麻醉动物、离体器官、组织、细胞或微生物，在不同层面上观察药物的作用。因而，在药物发现与筛选、药物研究与开发、药品质量控制以及药品临床应用中都发挥着重要作用。在新药开发研究中，药理学的研究内容、研究方法及研究结果均发挥着关键性的作用，由此影响着药物的开发研究水平。从19世纪开始，利用动物实验方法研究药物对机体的作用，分析药物作用部位，逐步建立了实验药理学；20世纪初，德国Ehrlich发现胂凡拉明能治疗锥虫病和梅毒，开始了治疗传染病的药物合成；此后，德国Domagk发现磺胺类化合物可治疗细菌感染，英国Florey在Fleming研究的基础上，从青霉菌培养液中分离出青霉素，开始了抗生素的临床应用，促进了化学治疗学的发展。20世纪后期，组织和细胞培养、微电极测量、同位素技术、电子显微镜技术、计算机技术、色谱技术及生物工程技术均在药理学领域用于药物作用机制的研究，使药理学从早期的系统、器官水平评价药物深入到细胞、亚细胞、受体及分子水平评价药物，如利用放射性核素作为灵敏可靠的示踪物质，不仅可以准确定量测定和实现对药物、代谢产物转变转移的动态监测，在组织分布的定位准确度上也达到细胞、亚细胞直至分子水平。由于评价内容与方法的突飞猛进，使药理学科分支出生化药理学、分子药理学、量子药理学、神经药理学、免疫药理学、遗传药理学及时辰药理学等新兴边缘学科，从而促使药物作用机制研究与药物作用强弱的评价水平持续提高。进入21世纪，药物的药理学评价，在深度上由宏观的药效评价不断深入到药物对细胞、分子的作用机制，药物对基因与蛋白的调控，药物受体及信号通路的影响等微观领域，让药物评价能精微地揭示药物作用规律与作用本质；在精度上，随着定量药理学（pharmacometrics，PM）的建立，群体药效学、群体药动学、PK/PD模型、临床试验模拟等方法，将药物评价工作从定性走向定量。药物评价重要支撑条件之一的实验动物法制化和标准化管理得到进一步加强，实验动物模型建立与评价方法的发展，免疫缺陷动物和转基因动物的应用，为药物评价创造了更加规范和更加先进的条件。

（二）药剂学与药物评价

作为研究制剂处方设计、配制理论、生产技术及质量控制的药剂学（pharmaceutics），其研究对象是药物适合于治疗与预防应用的、与给药途径相适应的形式——剂型（dosage forms），或通过制剂技术影响药物体内过程，满足临床用药要求的给药形式——药物递送系统（drug delivery system，DDS）。因此，药剂学的发展可以集中地表现为剂型或DDS的发展。对剂型与DDS的基本评价内容是以安全有效、质量可控、方便使用等原则出发选定的，随着剂型品种的发展，产生了新的评价指标与评价方法。第一代药物剂型为经简单加工供口服与外用的汤、酒、条、膏、丹、丸、散等；随着临床用药要求的变化、给药途径的扩大及机械化与自动化生产技术的发展，产生了片剂、注射剂、胶囊剂与气雾剂为代表的第二代剂型；此后，以减少给药次数、提高用药者顺应性、降低“峰谷效应”，并能在较长时间内维持血药浓度在治疗所需范围为目的的第三代剂型迅速地产生和发展起来，通常称为缓/控释制剂或缓控释给药系统（sustained/controlled release drug delivery system），也包括透皮给药制剂、迟释制剂、脉冲给药制剂、自调式给药制剂等；第四代药物制剂则是以在体内将药物浓集于特定部位为目的的靶向制剂或靶向给药系统（targeted drug delivery system）。剂型的发展，使药物评价的对象不断增加，根据不同剂型的特征，在传统的药物评价基础上产生了新的评价指标与方法。溶出度、释放度、生物利用度、波动度、包封率、载药量、形态、粒径及其分布、渗漏率、靶向效率、靶向指数等指标与其相应的检测方法应运而生，并在不断完善与规范过程中。电镜技术、近红外活体成像技术、共聚焦成像的三维重构技术、定量共定位（quantitative colocalization）分析技术、动态光散射分析技术等新技术已经用于纳米载药系统的跨膜过程研究中。伴随着分子药剂学与新型DDS的发展，对药物与辅料分子间、DDS与体内分子间、辅料与体内分子间的相互作用揭示，将促使人类的药物传输更加具有主动设计的理念和方法，对药物的评价也将更多地关注影响药物应用结果的各种剂型特征评价。

（三）药物分析与药物评价

药物分析（pharmaceutical analysis）是一门研究药品质量分析与控制方法的学科，主要运用化学、物理化学、生物化学的方法与技术研究药物质量。如，通过鉴别判定药物的真伪；通过检查控制药品中杂质的量、制剂剂型要求的符合程度及药物的有效性与安全性；通过含量测定控制临床用药剂量的准确、以保证临床用药的安全与有效。药物分析学科对药品质量评价的指标与方法是随着药物种类的增加、相关科学技术水平的提高及人们对药物质量认识水平的提高而发展的，并集中地表现在药典与其他各种质量标准中。我国于1953年制定了第一部《中华人民共和国药典》（以下均简称《中国药典》）1953年版，至今共出版了11版药典，即1953年版、1963年版、1977年版、1985年版、1990年版、1995年版、2000年版、2005年版、2010年版、2015年版和2020年版。分析《中国药典》的收载情况可以粗略地看出我国药品质量控制的发展历程。

1953年版《中国药典》中，共收载药品531种。含量测定方法中滴定分析法占总数的68%，其次即重量分析法，未出现光谱法的应用，仅在附录中描述了紫外吸收系数测定法。

1963年版《中国药典》分一、二两部，共收载药品1 310种，二部收载药品的含量分析方法仍以滴定分析法为主，重量分析法应用率则下降了8.01%，紫外分光光度法已为多种药物测定采用，并占到药物含量测定的6.91%，其中有许多甾体激素采用了紫外分光光度法的E值计算含量，在附录中，对紫外分光光度法与比色测定法也做了较为详细的描述。

1977年版《中国药典》共收载了1 925种药品，在二部药品的含量分析方法中，滴定分析法与重量分析法在整个分析方法中所占比例再次大幅度下降，与1963年版比较，两者共下降了13.74%；有155种药品采用了分光光度法，在分析方法中占的比例升至22.33%，超过重量分析法而成为仅次于滴定分析法的第二大分析法，在附录中，对紫外分光光度法进行了细致的描述，包括定期全面校正仪器、测定前校对波长以及空白对照等；此外，附录中首次介绍了红外光谱法，并用于某些药物的鉴别；首次应用薄层色谱法进行药物鉴别，并在附录中介绍了柱色谱法（吸附、分配色谱2种）、纸色谱法、薄层色谱法、气相色谱法等4种色谱方法。

1985年版《中国药典》分为一、二两部，一部收载了药材和成方制剂等713种，二部收载化学药品、抗生素、生物制品和各类制剂等776种，共计1 489种；与1977年版相比，滴定分析法、重量分析法略有下降，分光光度法稍有上升，但变化幅度不算很大，其中仪器分析法增加了7.45%；在附录中，除详细介绍了紫外分光光度法外，对红外分光光度法也做了介绍，并提出了用红外分光光度法计算供试品含量的公式；首次收载了原子吸收分光光度法，并详细介绍了方法原理及含量测定方法；附录的色谱法介绍中，重点介绍了气相色谱法，规定了气相色谱法的4种计算方法，并讨论了该方法的系统适应性试验，首次介绍了高效液相色谱法，并有8个品种使用了高效液相色谱法。

1990年版《中国药典》分为一、二两部，收载品种共计1 751种，对高效液相色谱法、气相色谱法、紫外分光光度法、红外分光光度法等仪器的要求和薄层色谱分析法的运用有较大幅度的提高；有少数中药品种首次选用高效液相色谱法和气相色谱法进行含量测定；重量分析法、滴定分析法和分光光度法的应用频率都略有下降，而高效液相色谱法有较大幅度的提高；仪器方法已占到整个分析方法的34.16%；在该版药典首次介绍了荧光分析法；对色谱法的介绍更为详细，在篇幅上超过了光谱法；主要介绍了纸色谱法、薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等，对气相色谱法详细介绍了仪器要求、规范的系统适应性试验方法（理论塔板效、分离度和拖尾因子等）；尽管对高效液相色谱法的介绍与1985年版相同，但是高效液相色谱法的应用却由1985年版的1.17%升至6.09%，增加了4.2倍，从品种上统计由8种升到了56种，增加了6倍；首次介绍了电泳法测定药物含量的方法。

1995年版《中国药典》中，共收载药品2 375种，一部收载920种，二部收载1 455种。一部附录中增加检查项目与方法有：馏程测定法、灰屑检查法、酸败度测定法、浸出物测定法、崩解时限检查法、融变时限检查法等。二部附录中增加检查项目与方法有：铵盐检查法、有机溶剂残留量测定法、结晶性检查法、释放度测定法等。色谱法在该版药典中的应用更加广泛，已占整个分析方法的8.58%；对色谱法的介绍更为详细，对高效液相色谱法的介绍篇幅超过了气相色谱法，并将排列顺序进行了调整，以高效液相色谱法为主介绍了色谱法计算含量的方法和色谱系统适用性试验，高效液相色谱法检测品种由1990年版的56个增加到113个。分光光度法的应用也较1990年版提高了2个百分点；仪器分析方法在整个分析方法中已占到了38.01%。

2000年版《中国药典》共收载药品2 691种。一部共收载992种，二部收载1 699种。一部附录中增加的检查项目与方法有：有机氯类农药残留量测定法、注射剂中不溶性微粒检查法、注射剂有关物质检查法、甲醇量检查法、溶液颜色检查法，并增加了制药用水。二部附录中增加检查项目与方法有：火焰分光光度法、毛细管电泳法、多糖的分子量与分子量分布测定法、热分析法、粒度测定法、X射线粉末衍射法、渗透压摩尔浓度测定法、片剂脆碎度检查法、吸入气（粉）雾剂有效部位药物沉积量测定法等。另增加了以下指导原则：药品质量分析方法验证；药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则；药物稳定性试验指导原则；缓释、控释制剂指导原则；微囊、微球与脂质体制剂指导原则；细菌内毒素检查法应用指导原则等。在增加的指导原则中，药品质量标准分析方法验证，是指分析方法的性能是否符合预定的分析要求，证明其分析方法的适用性。规定要验证的内容有：含量测定、杂质及降解产物的定性定量分析、性能特征分析、鉴别和新的或修订质量标准等。规定验证的参数有：准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性、范围、重现性和耐用性等，并列表对不同检测项目与不同检测方法规定了相应验证的参数。

2005年版《中国药典》共收载药品3 214种。一部共收载1 146种，二部收载1 967种，药典三部收载101种。一部附录的检查项目与分析方法增加了毛细管电泳法；铅、镉、砷、汞、铜测定法；农药残留量测定法；粒度检查法；膏药软化点测定法；贴膏剂黏附力测定法；电感耦合等离子体质谱法。增订了灭菌法、中药质量标准分析方法验证指导原则、中药注射剂安全性检查法应用指导原则等内容。二部附录检查项目与分析方法则较2000年版增加了制药用水中总有机碳测定法；质谱法；锥入度测定法；过敏反应检查法；降钙素生物检定法；生长激素生物测定检定法。在指导原则中增加了药品杂质分析指导原则；正电子类放射性药品质量控制指导原则；含锝［99mTC］放射性药品质量控制指导原则；药物引湿性试验指导原则等。本版药典更加注重现代分析技术的应用，在一部中，薄层色谱法用于鉴别的已达1 523项，用于含量测定的为45项；高效液相色谱法用于含量测定的品种达479种，涉及518项；气相色谱法用于鉴别和含量测定的品种有47种。在二部中，采用高效液相色谱法的品种848种（次），较2000年版增加566种（次），采用高效液相色谱法作含量测定的品种增订223种。增订红外色谱鉴别的品种达70种。增订溶出度检查的品种93种。增订含量均匀度检查的品种37种。增订有关物质检查的品种226种。用细菌内毒素方法取代热原方法的品种有73种。

2010年版《中国药典》共收载品种4 567种，其中新增1 386种，修订2 237种，与历版药典比较，收载品种明显增加。一部收载品种2 165种，其中新增1 019种、修订634种；二部收载品种2 271种，其中新增330种、修订1 500种；三部收载品种131种，其中新增37种、修订94种。一部附录的检查项目与分析方法增加了电感耦合等离子体原子发射光谱法；渗透压摩尔浓度测定法；异常毒性检查法；降压物质检查法；过敏反应检查法。增订了离子色谱法指导原则；中药生物活性测定的指导原则；微生物限度检查法应用指导原则；抑菌剂效力检查法指导原则；药品微生物实验室规范指导原则等内容。二部附录检查项目与分析方法增加了核磁共振波谱法。在指导原则中增加了拉曼光谱法指导原则；化学药注射剂安全性检查法应用指导原则等。除在附录中新增和修订相关的检查方法和指导原则外，在品种正文标准中增加或完善有效性检查项目。

2015年版《中国药典》共收载品种5 608种，进一步扩大药品品种的收载和修订。一部收载品种2 598种，其中新增品种440种、修订品种517种、不收载品种7种；二部收载品种2 603种，其中新增品种492种、修订品种415种、不收载品种28种；三部收载品种137种，其中新增品种13种、修订品种105种、新增生物制品通则1个、新增生物制品总论3个。2015年版药典首次将原药典附录整合为通则，并与药用辅料单独成卷作为《中国药典》四部。四部收载通则总数317个，其中制剂通则38个、检测方法240个（新增27个）、指导原则30个（新增15个）、标准品、标准物质及试液试药相关通则9个。四部首次纳入国家药品标准物质通则；国家药品标准物质制备指导原则；药包材通用要求和药用玻璃材料和容器等指导原则。2015年版药典实现了药典一部、二部和三部制剂通则的全部统一，满足整体提升质量控制的要求，进一步扩大了先进、成熟检测技术的应用（如建立了中药材DNA条形码分子鉴定等指导方法），药用辅料的收载品种大幅增加，质量要求和安全性控制更加严格。

2020年版《中国药典》共收载品种5 911种。其中，新增品种319种，修订3 177种，不再收载10种，品种调整合并4种。一部中药收载2 711种，其中新增117种、修订452种；二部化学药收载2 712种，其中新增117种、修订2 387种（有重大修订品种196个）；三部生物制品收载153种，其中新增20种、修订126种，新增生物制品通则2个、总论4个；四部收载通用技术要求361个，其中制剂通则38个（修订35个）、检测方法及其他通则281个（新增35个、修订51个）、指导原则42个（新增12个、修订12个），药用辅料收载335种，其中新增65种、修订212种。收载品种的适度增加，相关通用技术要求和正文具体内容的增订与修订，整体提升了我国药品标准水平，推进我国上市药品质量迈上了新台阶。新版药典建立了分子生物学检测标准体系，制定了相关技术指导原则，新增了聚合酶链式反应（PCR）法，DNA测序技术指导原则，为这些新技术在中药材（饮片）、动物组织来源材料、生物制品起始材料以及微生物污染溯源鉴定中的推广应用奠定了基础；新增X射线荧光光谱法用于元素杂质控制、采用光阻法替代显微法检查乳粒粒径、转基因检测技术应用于重组产品活性检测，新增免疫化学法通则等新增的检测方法，强化了质控手段；采用液质联用法用于中药中多种真菌毒素的检测、采用气质联用法对农药多残留进行定性鉴别、高效液相色谱法逐步替代薄层色谱法测定化学药有关物质、高效液相色谱法用于抗毒素分子大小分布检测等，扩大了成熟检验方法在药品质量控制的应用。通过新技术、新方法的引入及已有方法的推广应用，提高了检测方法的灵敏度、专属性、适用性和可靠性，为加强药品质量控制、保障药品质量、提升药品监管能力奠定了基础。2020年版药典构建并完善了以凡例为基本要求、通则为总体规定、指导原则为技术引导、品种正文为具体要求的药典架构，推进了以《中国药典》为核心的国家药品标准体系进一步完善。

由上述《中国药典》的收载情况，可以粗略地看出我国药品质量控制的发展历程。药品质量控制的理念逐渐完善，内容与方式逐渐趋于合理，在分析技术上，各种色谱联用技术、原位与在线检测技术、分子生物学检测技术等，促进了药品质量分析与控制方法趋向于高灵敏、高通量、智能化和自动化。药物分析对药品质量认识的不断发展，也对药物评价工作的不断深入具有促进作用。早期的药品质量管理重在检验，认为质量是检验出来的，即QbT（quality by testing）理念；继而逐渐地认知，药品质量应是生产出来，即QbP（quality by production）理念；仍未追根溯源，更高品质的产品源于优良的生产过程，但优良的药品生产过程则源于优质的工艺设计，这就是药品质量源于设计，即QbD（quality by design）理念。QbD与传统的QbT系统目的相同，均是为了保证药品的质量属性（安全性、有效性及质量可控性）符合要求。但是，为了达到上述目的，这两种系统采用的药物评价策略则有明显差异。在传统的QbT模式下，药品质量和工艺性能主要通过终产品的检验和限制生产工艺变化等方式实现，偏重下游控制，类似水灾治理中的“堵”法。而在QbD理念中，则强调质量的风险管理，将质量控制提前至研发阶段，类似水灾治理中的“疏”法，较传统的QbT系统更为主动、有效，有利于药品质量的持续改进。

（四）生物药剂学、药动学与药物评价

生物药剂学（biopharmaceutics）与药动学（pharmacokinetics）是近年来迅速发展并受到广泛重视的学科。其研究内容、方法及结果在药物设计、筛选、优化、评价和临床合理用药中均得到愈来愈广泛的应用，已成为药学科学的重要组成部分。其中，生物药剂学研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄（ADME）规律及其影响因素，是阐明药物因素，机体生物因素、用药方法和药物效应及药物应用结果间相互关系的科学。药动学是定量研究药物体内动态变化规律的学科。药动学定量描述体内药物量随时间变化的关系，是药物体内过程在各时刻的“宏观”表现，而生物药剂学研究药物体内各环节（ADME）对体内药物量、存在形式与存在状态的影响，是药物药动学特征的“微观”机制。生物药剂学与药动学的兴起，将药物评价内容延伸进入药物的体内过程，提出了药学等质性与生物等效性问题，也提出了药物结构及其理化特性、药物剂型种类、处方组成及成型工艺、药物应用方法等均可影响药物体内过程的重要观点，并逐步揭示这些因素对药物体内过程影响的规律。基于分子结构特征的“五倍率法则（Lipinski’s Rule of Five）”用于成药性预测；基于药物溶解度和渗透性进行分类的生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BCS）用于药物吸收的预测；基于药物体内配置的生物药剂学分类系统（biopharmaceutics drug disposition classification system，BDDCS）用于药物体内过程预测……都为药物及DDS的设计、筛选或评价提供了便捷的方法。在生物药剂学与药动学发展基础上，提出了较崩解度更能揭示固体制剂内在质量的溶出度指标，较溶出度更深入的生物等效性评价指标——生物利用度。如今，溶出度已成为固体口服制剂开发研究时处方筛选、工艺优化的重要评价指标，也成为大多数难溶性药物固体口服制剂产品的质量评价指标。生物利用度则成为欲发挥全身作用的血管外给药制剂开发研究时均需考虑的重要质量评价指标。生物药剂学与药动学的研究成果已经证明，以定量构动关系与定量构效关系为基础的药物设计，是合理的新药设计思路与方法。新药开发研究中，先导化合物的筛选指标或研发对象的成药性评价指标都逐渐地引入了生物药剂学与药动学特性，并且对这些特性的测定方法进行了不断完善，从整体动物试验方法到组织、器官水平的药动学模型筛选方法，再到细胞水平的和基于药物-生物膜相互作用的体外药动学模型筛选方法。由于细胞水平的和基于药物-生物膜相互作用的体外药动学模型筛选方法避免或降低了试验动物的使用，大大简化了筛选过程，具有筛选速度快、成本低、方法重现性好等特点，尤其适应因组合化学等高新技术的发展，候选化合物的产生速度大大加快，大量新化合物需进行筛选的新药开发研究要求。近几年我国对仿制药开展的质量与疗效一致性评价工作，基本是基于生物药剂学与药动学原理，选择溶出度（释放度）与药动学参数（生物利用度、AUC、Tmax、Cmax……）为主要指标进行评价。

（五）临床药理学、临床药动学与药物评价

临床药理学（clinical pharmacology）是研究药物与人体相互作用规律的一门学科。通过研究药物对人体生理与生化过程的影响和临床效应，以及药物的作用原理，重点进行药物的临床评价。自20世纪30年代开始产生临床药理学的概念，到20世纪40—50年代，随着大量新药的出现，需要进行临床评价，临床药理学才渐趋成熟。随着安慰剂、双盲法、随机化、对照设计、统计分析等手段的完善和广泛运用，临床药理学在新药临床评价中的作用愈来愈受到重视，临床药理学学科也在新药评价过程中不断发展并日趋成熟。

临床药动学（clinical pharmacokinetics）是研究药物在人体内的动态变化规律，并应用于临床给药方案制订和药物临床评价的应用性技术学科。临床药动学是伴随着药动学的发展而建立的，随着临床药动学研究的不断深入，药物在人体内的很多重要药动学参数，已经在新药评价中发挥作用。使药物研究者在除药效学指标以外，能够再根据药物在人体内的动力学特征来判断所研究开发新药的优缺点，从而决定其取舍。临床药动学研究是药物临床应用方法设计的基础。治疗药物监测与基因检测技术是实现精准医疗目标下的个体化给药或精准药物治疗的常用方法，即为临床药动学研究结果的应用之一。目前，新药的临床药动学评价已经成为新药临床评价不可缺少的重要内容。

（六）循证药学与药物评价

循证药学（evidence based pharmacy，EBP）是强调尽量以最新、最可靠的客观依据进行医疗决策与药物治疗的医疗实践模式。广义的循证药学实践主体包括所有药学专业技术人员和从事药学相关工作的人员；实践对象是药物研发、生产、配送、储存、使用、管理、药学教育等药学实践的全过程；实践方法则是借鉴循证医学的方法和理念，在药学实践过程中逐渐形成循证药学的方法。药物循证评价内容主要包括药物的安全性、有效性、经济性、药物的利用程度和资源消耗、疾病负担和流行病学等。这些评价结果成为药品应用与药品管理的决策依据，在药品临床应用与药品监管中发挥着愈来愈重要的作用。

（七）药物经济学与药物评价

药物经济学（pharmacoeconomics，PE）是指运用经济学的原理和方法，研究药物资源利用的经济规律，探索提高药物资源配置和利用效率的路径，以有限的药物资源实现最大限度健康效果改善的学科。药物经济学评价是药物经济学研究最主要的内容，其目的是从社会和群体角度，研究如何合理选择和利用药物，达到以相对较低的成本，得到较好的医疗保健效果，或合理分配有限卫生资源的目的。药物经济学评价就是采用药物经济学方法对不同药物干预措施的投入（成本）和产出（健康结果）进行综合考察，基本方法是通过对药物、药物治疗方案或药物决策的成本与结果的鉴别与分析，从经济学角度评价药物开发、药物治疗或药物政策等围绕药物所进行的工作的价值。目前，药物经济学评价已广泛应用于新药研究开发、药品生产经营决策、医疗保险制度改革和临床药学实践等领域。

总的来说，药物评价的发展经历了由经验到科学、由主观到客观、由外在到内在、由片面到全面的基本历程。在药物的发现和发展历程中，药物评价的内容不断深入，评价体系逐渐趋于完善，药物评价的方法和手段也在发展中趋于成熟。目前的药物评价，在管理上突出法制，强调规范；在思路上注重“循证”；在视角上分别向宏观的真实世界或大样本临床扩展和向微观的细胞、分子领域深入；在技术上向使用定量方法、循证方法、流行病学方法或细胞、受体、酶及DNA分子或片段等医学、细胞生物学或分子生物学方法发展。