第二章　化学药品原料药研发中的药学评价

原料药（drug substance，DS）是指用于生产一种药物制剂，并作为其活性成分的物质或混合物，又称为活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API）。这种物质在疾病的诊断、治疗、缓解、处置或预防中发挥药理活性或其他直接效应，或能影响人体的结构和功能。原料药作为一种活性成分，一般情况下不直接应用于患者，需要采用适当的制剂技术制备成满足临床应用要求的药物制剂（即临床意义上的“药品”），以方便使用、剂量准确、满足临床治疗所需的定时、定位、可控等。

化学原料药是药学研究的核心对象之一，揭示并认识其特性，系统科学地控制其质量，不仅是药品研究开发的基础，也是药品供应与药品应用的基础。在新药的评价中，新化学原料药的药学评价是非常重要的。具有某种生物活性的新分子实体（new molecular entity）的发现是整个新药研发的源头和起点，新化学原料药是化学新药研发的物质基础。如果不能稳定地、可持续地得到一定数量、确定结构和相应质量的化学原料药，药物制剂、临床前药理毒理、临床试验等研究工作均无法正常开展，不能保证后期所得的研究结果能够重现。原料药的某些物理、化学、生物学性质可能影响制剂的性能和可生产性，对原料药研发的深入程度、对原料药关键质量属性（critical quality attribute，CQA）的深入理解，将直接关系到药物制剂的成功研发。

质量标准是原料药质量控制体系（quality system）的重要组成部分，但并非唯一或最重要的内容，即使采用传统的药品研发方法，原料药的质量控制体系一般也至少包括图2-1所示的多方面的内容。仅依靠终产品的质量标准检验无法有效保证原料药的质量，需要根据对原料药及其制备工艺的深入理解，制订一系列保证工艺性能和原料药质量的有计划的控制策略（control strategy），以确保能够持续、稳定地生产出符合预期质量要求的原料药产品。通常，原料药的质量控制策略包含以下内容：①物料属性的控制，包括对起始物料、中间体、试剂、其他原材料、内包材等的控制；②通过工艺开发研究，制订隐含在工艺中的控制，例如反应试剂的添加顺序；③过程控制，包括工艺参数、过程监测、中间体检验等；④原料药的控制，例如放行标准、货架期标准等。

在注册申报时，以上原料药质量控制策略可由图2-1原料药的质量控制体系示意图展示，其要素可体现在CTD（common technical document）格式申报资料模块中，包括：生产工艺与过程控制（3.2.S.2.2）、物料控制（3.2.S.2.3）、关键步骤与中间体的控制（3.2.S.2.4）、原料药的质量控制（3.2.S.4）、包装材料和容器（3.2.S.6）。

图2-1　原料药的质量控制体系示意图

在2007年版的《药品注册管理办法》中，新药申请是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。在该法规文件中，是以产品是否在中国境内上市区分新药和仿制药。2020年6月30日，为配合2020年版《药品注册管理办法》，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《化学药品注册分类及申报资料要求》，明确2020年7月1日起实施新注册分类。在新的注册分类下，新药是指中国境内外均未上市的药品，包括创新药和改良型新药。新注册分类1为创新药，强调含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值；新注册分类2为改良型新药，是在已知活性成分的基础上，对其结构（如手性拆分、改盐基）、剂型、处方工艺、给药途径、适应证等进行优化，强调具有明显的临床优势。新注册分类更加注重新药的“新”，限定为中国境内外均未上市的药品（即“全球新”），对于国外已上市但未在国内上市的药品（注册分类3）被划为仿制药的范畴，此外还强调了创新药的临床价值、改良型新药的临床优势，从物质基础的原创性、新颖性以及临床价值/临床优势等方面对新药重新进行了定义。本章节对新化学原料药的评价进行介绍，所讨论的新化学原料药是指新注册分类1和2类的原料药，实际研发工作中更多的是以1类创新药为主。所介绍的评价理念、原则、指标及方法可以推广在其他注册分类的化学原料药评价研究中进行参考。

新化学原料药的药学评价包括制备工艺研究、特性鉴定研究、质量研究、稳定性研究等多项内容，本章节仅就新化学原料药的制备工艺研究、特性鉴定研究的评价进行讨论。讨论内容适用于经化学合成、半合成以及从动植物中提取等方式制备的原料药，经微生物发酵制备的原料药也可参考本章节讨论的一般原则。